Neoadjuvantní regorafenib plus durvalumab (MEDI4736) u pacientů s vysoce rizikovým hepatocelulárním karcinomem

Kritéria pro zařazení:

• Věk >= 18 let v době vstupu do studia
• Tělesná hmotnost > 30 kg
• Pacienti musí mít diagnózu hepatocelulárního karcinomu (HCC) potvrzenou histologicky/cytologicky nebo klinicky podle kritérií Americké asociace pro studium jaterních onemocnění (AASLD) u pacientů s cirhózou
• Měřitelná nemoc
• Stav výkonnosti (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1
• Dítě Pugh třídy A
• Celkový bilirubin =< 1,5 x horní hranice normálu (ULN) (získáno =< 28 dní před registrací)
• Alaninaminotransferáza (ALT) =< 5 x ULN (získáno =< 28 dní před registrací)
• Aspartát transamináza (AST) =< 5 x ULN (získáno =< 28 dní před registrací)
• Protrombinový čas (PT)/mezinárodní normalizovaný poměr (INR)/aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) =< 1,5 x ULN NEBO pokud pacient dostává antikoagulační léčbu a INR nebo aPTT je v cílovém rozmezí léčby (získáno =< 28 dní před Registrace)
• Kreatinin =< 1,5 x ULN nebo clearance kreatininu >= 60 ml/min/1,73 m^2 pro pacienty s hladinami kreatininu > 1,5 x ULN. Clearance kreatininu by se měla vypočítat podle institucionálního standardu (získaného = < 28 dní před registrací)
• Protein v moči je =< 1+ na měrce nebo rutinní analýze moči nebo 24hodinová moč prokazující < 1 gram bílkovin (získáno =< 28 dní před registrací)
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1,0 x 10^9/litr (získáno =< 28 dní před registrací)
• Hemoglobin >= 9 gramů/decilitr (získáno =< 28 dní před registrací)
• Krevní destičky >= 75 x 10^9/litr (získáno =< 28 dní před registrací)
• Pacient je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie, včetně podstoupení léčby a plánovaných návštěv a vyšetření včetně sledování
• Předpokládaná délka života >= 12 týdnů

• Negativní těhotenský test proveden =< 7 dní před registrací, pouze pro ženy ve fertilním věku

  • POZNÁMKA: Pokud je test moči pozitivní nebo jej nelze potvrdit jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test
• Poskytněte informovaný písemný souhlas =< 28 dní před registrací

• Ochota vrátit se do zapisující instituce za účelem sledování (během aktivní monitorovací fáze studie)

  • Poznámka: Během fáze aktivního monitorování studie (tj. aktivní léčba a klinické sledování) musí být účastníci ochotni vrátit se do schvalující instituce za účelem sledování
• Ochota poskytnout povinné vzorky tkání a/nebo krevní vzorky pro účely korelativního výzkumu

• Klinický staging T1b/T2 nebo T3 hepatocelulární karcinom Staging TNM Americký smíšený výbor pro rakovinu (AJCC) Mezinárodní unie proti rakovině (UICC) 8. vydání

  • Solitární tumor > 5 cm bez cévní invaze
  • T2: solitární tumor > 2 cm s vaskulární invazí nebo mnohočetné tumory, žádný > 5 cm
  • T3: Mnohočetné nádory, z nichž alespoň jeden je > 5 cm
• Schopný polykat perorální léky

Kritéria vyloučení:

• Předchozí léčba anti-PD-1, PD L-1 protilátkou včetně durvalumabu, regorafenibu nebo jiné schválené systémové terapie HCC
• Smíšené histologické HCC nebo fibrolamelární HCC
• Krvácení z horní části gastrointestinálního traktu v anamnéze =< 6 měsíců od registrace
• Léčba zaměřená na játra =< 28 dní před registrací. Je povolena předchozí terapie zaměřená na játra > 28 dní před registrací
• Důkaz extrahepatálního metastatického onemocnění
• Vhodné pro transplantaci jater
• Účast v jiné klinické studii, kde pacient dostal jakoukoli dávku hodnoceného přípravku =< 90 dnů před registrací
• Souběžné zařazení do jiné klinické studie, pokud se nejedná o observační (neintervenční) klinickou studii nebo během období sledování intervenční studie

• Jakákoli nevyřešená toxicita National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) stupeň >= 2 z předchozí protinádorové léčby s výjimkou alopecie, vitiliga a laboratorních hodnot definovaných v kritériích pro zařazení

  • Pacienti s neuropatií stupně >= 2 budou hodnoceni případ od případu po konzultaci s lékařem studie
  • Pacienti s ireverzibilní toxicitou, u kterých se neočekává, že by se léčba durvalumabem zhoršila, mohou být zařazeni pouze po konzultaci s lékařem studie
• Jakákoli souběžná chemoterapie, hodnocený přípravek (IP), biologická nebo hormonální terapie pro léčbu rakoviny. Současné použití hormonální terapie pro stavy nesouvisející s rakovinou (např. hormonální substituční terapie) je přijatelné
• Velký chirurgický výkon (jak je definován zkoušejícím) =< 28 dní před registrací
• Alogenní transplantace orgánů v anamnéze

• Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy (včetně zánětlivého onemocnění střev [např. kolitida nebo Crohnova choroba], divertikulitida [s výjimkou divertikulózy], systémový lupus erythematodes, syndrom sarkoidózy nebo Wegenerův syndrom [granulomatóza s polyangiitidou, Gravesova choroba, revmatoidní artritida, hypofyzitida, uveitida atd.]). Následující výjimky z tohoto kritéria:

  • Pacienti s vitiligem nebo alopecií
  • Pacienti s hypotyreózou (např. po Hashimotově syndromu) stabilní na hormonální substituci
  • Jakékoli chronické kožní onemocnění, které nevyžaduje systémovou léčbu
  • Pacienti bez aktivního onemocnění v posledních 5 letech mohou být zařazeni, ale pouze po konzultaci s lékařem studie
  • Pacienti s celiakií kontrolovaní pouze dietou
• Nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nekontrolovaná hypertenze, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, intersticiální plicní onemocnění, závažné chronické gastrointestinální stavy spojené s průjmem nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by mohly omezit dodržování požadavků studie, podstatně zvýšit riziko vzniku nežádoucích příhod (AE) nebo ohrozit schopnost pacienta dát písemný informovaný souhlas

• Anamnéza jiné primární malignity kromě

  • Malignita léčená s kurativním záměrem a bez známého aktivního onemocnění >= 3 roky před registrací a s nízkým potenciálním rizikem recidivy
  • Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna bez známek onemocnění
  • Adekvátně léčený karcinom in situ bez známek onemocnění
• Leptomeningeální karcinomatóza v anamnéze

• Jednosvodový 12svodový elektrokardiogram (EKG), který má Fridericiin korekční vzorec (QTcF) > 470 ms

  • POZNÁMKA: V případě klinicky významných abnormalit EKG, včetně hodnoty QTcF > 470 ms, by měly být během krátké doby (do 30 minut) získány 2 další 12svodové EKG pro potvrzení nálezu.
• Imunokompromitovaný a známý jako pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) a v současné době podstupuje antiretrovirovou léčbu
• aktivní infekce včetně tuberkulózy (klinické vyšetření, které zahrnuje klinickou anamnézu, fyzikální vyšetření a rentgenové nálezy a vyšetření na tuberkulózu (TB) v souladu s místní praxí), hepatitida B (známý pozitivní výsledek povrchového antigenu viru hepatitidy B [HBV] [HBsAg]), hepatitida C Pacienti s prodělanou nebo vyléčenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost základní protilátky proti hepatitidě B [anti-HBc] a nepřítomnost HBsAg) jsou způsobilí. Pacienti pozitivní na protilátky proti hepatitidě C (HCV) jsou způsobilí, pouze pokud je polymerázová řetězová reakce negativní na HCV ribonukleovou kyselinu (RNA)

• Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace =< 14 dní před registrací. Následující výjimky z tohoto kritéria:

  • Intranazální, inhalační, topické steroidy nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce)
  • Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách nepřesahujících 10 mg/den prednisonu nebo jeho ekvivalentu
  • Steroidy jako premedikace při hypersenzitivních reakcích (např. premedikace pomocí počítačové tomografie [CT])
• Příjem živé atenuované vakcíny =< 30 dní před registrací. Poznámka: Pacienti, pokud jsou zařazeni, by neměli dostávat živou vakcínu během podávání hodnoceného přípravku (IP) a až 30 dnů po poslední dávce durvalumabu a regorafenibu
• Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící, nebo pacientky nebo pacientky s reprodukčním potenciálem, které nejsou ochotny používat účinnou antikoncepci od screeningu do 90 dnů po poslední dávce monoterapie durvalumabem
• Známá alergie nebo přecitlivělost na kterékoli ze studovaných léčiv nebo na kteroukoli pomocnou látku studovaného léčiva
• Předchozí randomizace nebo léčba v předchozí klinické studii s durvalumabem bez ohledu na zařazení do léčebného ramene