Neoadjuvant Regorafenib Plus Durvalumab (MEDI4736) hos pasienter med høyrisiko hepatocellulært karsinom

Inklusjonskriterier:

• Alder >= 18 år ved studiestart
• Kroppsvekt > 30 kg
• Pasienter må ha hepatocellulært karsinom (HCC) diagnose bekreftet av histologi/cytologi eller klinisk av American Association for Study of liver Diseases (AASLD) kriterier hos cirrhotiske pasienter
• Målbar sykdom
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus (PS) på 0 eller 1
• Child Pugh klasse A
• Total bilirubin =< 1,5 x øvre normalgrense (ULN) (oppnådd =< 28 dager før registrering)
• Alaninaminotransferase (ALT) =< 5 x ULN (oppnådd =< 28 dager før registrering)
• Aspartattransaminase (AST) =< 5 x ULN (oppnådd =< 28 dager før registrering)
• Protrombintid (PT)/internasjonalt normalisert forhold (INR)/aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 x ULN ELLER hvis pasienten får antikoagulantbehandling og INR eller aPTT er innenfor målområdet for behandlingen (oppnådd =< 28 dager før registrering)
• Kreatinin =< 1,5 x ULN eller kreatininclearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 for pasienter med kreatininnivåer > 1,5 x ULN. Kreatininclearance bør beregnes per institusjonsstandard (oppnådd =< 28 dager før registrering)
• Urinprotein er =< 1+ på peilepinne eller rutinemessig urinanalyse eller 24-timers urin som viser < 1 gram protein (oppnådd =< 28 dager før registrering)
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1,0 x 10^9/liter (oppnådd =< 28 dager før registrering)
• Hemoglobin >= 9 gram/desiliter (oppnådd =< 28 dager før registrering)
• Blodplater >= 75 x 10^9/liter (oppnådd =< 28 dager før registrering)
• Pasienten er villig og i stand til å overholde protokollen under studiens varighet, inkludert behandling og planlagte besøk og undersøkelser, inkludert oppfølging
• Forventet levealder på >= 12 uker

• Negativ graviditetstest utført =< 7 dager før registrering, kun for kvinner i fertil alder

  • MERK: Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekreftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være nødvendig
• Gi informert skriftlig samtykke =< 28 dager før registrering

• Villig til å gå tilbake til innskrivende institusjon for oppfølging (i løpet av den aktive overvåkingsfasen av studien)

  • Merk: Under den aktive overvåkingsfasen av en studie (dvs. aktiv behandling og klinisk oppfølging), må deltakerne være villige til å returnere til samtykkeinstitusjonen for oppfølging
• Villig til å gi obligatoriske vevsprøver og/eller blodprøver for korrelative forskningsformål

• Klinisk staging T1b/T2 eller T3 hepatocellulær kreft TNM staging American Joint Committee on Cancer (AJCC) International Union Against Cancer (UICC) 8. utgave

  • Solitær svulst > 5 cm uten vaskulær invasjon
  • T2: Solitær svulst > 2 cm med vaskulær invasjon, eller flere svulster, ingen > 5 cm
  • T3: Flere svulster, hvorav minst en er > 5 cm
• Kan svelge orale medisiner

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere behandling med anti-PD-1, PD L-1 antistoff inkludert durvalumab, regorafenib eller andre godkjente systemiske terapier for HCC
• Blandet histologi HCC eller fibrolamellær HCC
• Anamnese med øvre gastrointestinal blødning =< 6 måneder fra registrering
• Leverrettet behandling =< 28 dager før registrering. Tidligere leverrettet behandling > 28 dager før registrering er tillatt
• Bevis på ekstrahepatisk metastatisk sykdom
• Egnet for levertransplantasjon
• Deltakelse i en annen klinisk studie hvor pasienten har fått en hvilken som helst dose av et undersøkelsesprodukt =< 90 dager før registrering
• Samtidig påmelding til en annen klinisk studie, med mindre det er en observasjonsstudie (ikke-intervensjonell) klinisk studie eller under oppfølgingsperioden for en intervensjonsstudie

• Eventuell uløst toksisitet National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad >= 2 fra tidligere kreftbehandling med unntak av alopecia, vitiligo og laboratorieverdiene definert i inklusjonskriteriene

  • Pasienter med grad >= 2 nevropati vil bli evaluert fra sak til sak etter konsultasjon med studielegen
  • Pasienter med irreversibel toksisitet som ikke med rimelighet kan forventes å bli forverret av behandling med durvalumab, kan bare inkluderes etter konsultasjon med studielegen
• Enhver samtidig kjemoterapi, undersøkelsesprodukt (IP), biologisk eller hormonell behandling for kreftbehandling. Samtidig bruk av hormonbehandling for ikke-kreftrelaterte tilstander (f.eks. hormonbehandling) er akseptabelt
• Større kirurgisk prosedyre (som definert av etterforskeren) =< 28 dager før registrering
• Historie om allogen organtransplantasjon

• Aktive eller tidligere dokumenterte autoimmune eller inflammatoriske lidelser (inkludert inflammatorisk tarmsykdom [f.eks. kolitt eller Crohns sykdom], divertikulitt [med unntak av divertikulose], systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitt, ​​Graves' sykdom revmatoid artritt, hypofysitt, uveitt, etc]). Følgende er unntak fra dette kriteriet:

  • Pasienter med vitiligo eller alopecia
  • Pasienter med hypotyreose (f.eks. etter Hashimoto syndrom) stabile på hormonerstatning
  • Enhver kronisk hudtilstand som ikke krever systemisk terapi
  • Pasienter uten aktiv sykdom de siste 5 årene kan inkluderes, men kun etter konsultasjon med studielegen
  • Pasienter med cøliaki kontrollert av diett alene
• Ukontrollert interkurrent sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ukontrollert hypertensjon, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, interstitiell lungesykdom, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstander assosiert med diaré eller psykiatriske situasjoner som ville/sosial sykdom begrense overholdelse av studiekravet, øke risikoen for å pådra seg uønskede hendelser (AE) betydelig eller kompromittere pasientens evne til å gi skriftlig informert samtykke

• Historie om en annen primær malignitet bortsett fra

  • Malignitet behandlet med kurativ hensikt og uten kjent aktiv sykdom >= 3 år før registrering og med lav potensiell risiko for residiv
  • Tilstrekkelig behandlet ikke-melanom hudkreft eller lentigo maligna uten tegn på sykdom
  • Tilstrekkelig behandlet karsinom in situ uten tegn på sykdom
• Historie med leptomeningeal karsinomatose

• Enkelt 12-aflednings elektrokardiogram (EKG) som Fridericias korreksjonsformel (QTcF) > 470 ms

  • MERK: Ved klinisk signifikante EKG-avvik, inkludert en QTcF-verdi > 470 ms, bør 2 ekstra 12-avlednings-EKG-er tas over en kort periode (innen 30 minutter) for å bekrefte funnet
• Immunkompromittert og kjent for å være humant immunsviktvirus (HIV) positiv og mottar for tiden antiretroviral behandling
• Aktiv infeksjon inkludert tuberkulose (klinisk evaluering som inkluderer klinisk historie, fysisk undersøkelse og radiografiske funn, og tuberkulosetesting (TB) i tråd med lokal praksis), hepatitt B (kjent positivt hepatitt B-virus [HBV] overflateantigen [HBsAg] resultat), hepatitt C Pasienter med en tidligere eller løst HBV-infeksjon (definert som tilstedeværelsen av hepatitt B-kjerneantistoff [anti-HBc] og fravær av HBsAg) er kvalifisert. Pasienter som er positive for hepatitt C (HCV) antistoff er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjon er negativ for HCV ribonukleinsyre (RNA)

• Nåværende eller tidligere bruk av immunsuppressiv medisin =< 14 dager før registrering. Følgende er unntak fra dette kriteriet:

  • Intranasale, inhalerte, aktuelle steroider eller lokale steroidinjeksjoner (f.eks. intraartikulær injeksjon)
  • Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser som ikke skal overstige 10 mg/dag av prednison eller tilsvarende
  • Steroider som premedisinering for overfølsomhetsreaksjoner (f.eks. premedisinering med computertomografi [CT]-skanning)
• Mottak av levende svekket vaksine =< 30 dager før registrering. Merk: Pasienter, hvis de er påmeldt, bør ikke få levende vaksine mens de får undersøkelsesprodukt (IP) og opptil 30 dager etter siste dose av durvalumab og regorafenib
• Kvinnelige pasienter som er gravide eller ammer eller mannlige eller kvinnelige pasienter med reproduksjonspotensial som ikke er villige til å bruke effektiv prevensjon fra screening til 90 dager etter siste dose med durvalumab monoterapi
• Kjent allergi eller overfølsomhet overfor noen av studiemedikamentene eller noen av studiemedikamentets hjelpestoffer
• Tidligere randomisering eller behandling i en tidligere klinisk studie med durvalumab uavhengig av behandlingsarmtildeling