Неоадъювантная терапия регорафенибом плюс дурвалумаб (MEDI4736) у пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой высокого риска

Критерии включения:

• Возраст >= 18 лет на момент начала обучения
• Масса тела > 30 кг
• Пациенты должны иметь диагноз гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК), подтвержденный гистологически/цитологически или клинически критериями Американской ассоциации изучения заболеваний печени (AASLD) у пациентов с циррозом.
• Измеримое заболевание
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) (PS) 0 или 1
• Чайлд-Пью класс А
• Общий билирубин = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) (получено = < 28 дней до регистрации)
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) = < 5 x ULN (получено = < 28 дней до регистрации)
• Аспартаттрансаминаза (АСТ) = < 5 x ULN (получено = < 28 дней до регистрации)
• Протромбиновое время (ПВ)/международное нормализованное отношение (МНО)/активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) = < 1,5 x ВГН ИЛИ, если пациент получает антикоагулянтную терапию и МНО или аЧТВ находится в пределах целевого диапазона терапии (получено = < 28 дней до Регистрация)
• Креатинин = < 1,5 x ВГН или клиренс креатинина > = 60 мл/мин/1,73 m^2 для пациентов с уровнем креатинина > 1,5 x ULN. Клиренс креатинина следует рассчитывать в соответствии со стандартом учреждения (получено = < 28 дней до регистрации).
• Белок в моче = < 1+ по тест-полоске или обычному анализу мочи или суточной моче, демонстрирующей < 1 грамма белка (получено = < 28 дней до регистрации)
• Абсолютное количество нейтрофилов (ANC)> = 1,0 x 10 ^ 9 / литр (получено = < 28 дней до регистрации)
• Гемоглобин >= 9 г/дл (получено =< 28 дней до регистрации)
• Тромбоциты >= 75 x 10^9/литр (получены =< 28 дней до регистрации)
• Пациент желает и может соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения, плановые визиты и обследования, включая последующее наблюдение.
• Ожидаемая продолжительность жизни >= 12 недель

• Отрицательный тест на беременность сделан =< 7 дней до регистрации, только для женщин детородного возраста

  • ПРИМЕЧАНИЕ. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.
• Предоставить информированное письменное согласие = < 28 дней до регистрации

• Готовы вернуться в регистрирующее учреждение для последующего наблюдения (во время фазы активного мониторинга исследования)

  • Примечание. Во время фазы активного мониторинга исследования (т. е. активного лечения и последующего клинического наблюдения) участники должны быть готовы вернуться в учреждение, давшее согласие, для последующего наблюдения.
• Готовы предоставить обязательные образцы тканей и/или образцы крови для коррелятивных исследовательских целей

• Клиническая стадия T1b/T2 или T3 гепатоцеллюлярного рака Стадия TNM Американский объединенный комитет по раку (AJCC) Международный союз по борьбе с раком (UICC), 8-е издание

  • Солитарная опухоль > 5 см без сосудистой инвазии
  • T2: солитарная опухоль > 2 см с сосудистой инвазией или множественные опухоли, отсутствие > 5 см.
  • T3: Множественные опухоли, по крайней мере одна из которых > 5 см
• Способен проглотить пероральное лекарство

Критерий исключения:

• Предшествующая терапия антителами к PD-1, PD L-1, включая дурвалумаб, регорафениб, или другие утвержденные системные препараты для лечения ГЦК
• Смешанная гистология ГЦК или фиброламеллярная ГЦК
• Кровотечение из верхних отделов желудочно-кишечного тракта в анамнезе = < 6 месяцев с момента регистрации
• Терапия, направленная на печень = < 28 дней до регистрации. Разрешена предварительная терапия, направленная на печень > 28 дней до регистрации.
• Признаки внепеченочного метастатического заболевания
• Подходит для пересадки печени
• Участие в другом клиническом исследовании, в котором пациент получил любую дозу исследуемого продукта = < 90 дней до регистрации
• Одновременная регистрация в другом клиническом исследовании, если это не обсервационное (неинтервенционное) клиническое исследование или во время последующего периода интервенционного исследования.

• Любая неразрешенная токсичность по общим терминологическим критериям нежелательных явлений (CTCAE) Национального института рака (NCI) >= 2 степени после предыдущей противоопухолевой терапии, за исключением алопеции, витилиго и лабораторных показателей, определенных в критериях включения

  • Пациенты с невропатией степени >= 2 будут оцениваться в каждом конкретном случае после консультации с врачом-исследователем.
  • Пациенты с необратимой токсичностью, усугубление которых при лечении дурвалумабом не обосновано, могут быть включены только после консультации с врачом-исследователем.
• Любая одновременная химиотерапия, исследуемый продукт (ИП), биологическая или гормональная терапия для лечения рака. Допустимо одновременное использование гормональной терапии при состояниях, не связанных с раком (например, заместительная гормональная терапия).
• Серьезная хирургическая процедура (по определению исследователя) = < 28 дней до регистрации
• История аллогенной трансплантации органов

• Активные или ранее подтвержденные аутоиммунные или воспалительные заболевания (включая воспалительные заболевания кишечника [например, колит или болезнь Крона], дивертикулит [за исключением дивертикулеза], системную красную волчанку, синдром саркоидоза или синдром Вегенера [гранулематоз с полиангиитом, болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, гипофизит, увеит и др.]). Исключениями из этого критерия являются:

  • Пациенты с витилиго или алопецией
  • Пациенты с гипотиреозом (например, после синдрома Хашимото), стабильные при заместительной гормональной терапии.
  • Любое хроническое заболевание кожи, не требующее системной терапии.
  • Пациенты без активного заболевания за последние 5 лет могут быть включены, но только после консультации с врачом-исследователем.
  • Пациенты с глютеновой болезнью, контролируемой только диетой
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, неконтролируемую гипертензию, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, интерстициальное заболевание легких, серьезные хронические желудочно-кишечные заболевания, связанные с диареей, или психические заболевания/социальные ситуации, которые могут ограничивают соблюдение требований исследования, существенно увеличивают риск возникновения нежелательных явлений (НЯ) или ставят под угрозу способность пациента дать письменное информированное согласие

• В анамнезе другое первичное злокачественное новообразование, за исключением

  • Злокачественное новообразование, пролеченное с лечебной целью и без известного активного заболевания >= 3 лет до регистрации и с низким потенциальным риском рецидива
  • Адекватное лечение немеланомного рака кожи или злокачественного лентиго без признаков заболевания
  • Адекватно пролеченная карцинома in situ без признаков заболевания
• История лептоменингеального карциноматоза

• Одиночная электрокардиограмма (ЭКГ) в 12 отведениях, для которой формула коррекции Фридериции (QTcF) > 470 мс

  • ПРИМЕЧАНИЕ. В случае клинически значимых отклонений на ЭКГ, включая значение QTcF > 470 мс, необходимо получить 2 дополнительные ЭКГ в 12 отведениях в течение короткого периода времени (в течение 30 минут) для подтверждения результатов.
• Иммунодефицит, известно, что он инфицирован вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), в настоящее время получает антиретровирусную терапию.
• Активная инфекция, включая туберкулез (клиническая оценка, включающая анамнез, физикальное обследование и рентгенографические данные, а также тестирование на туберкулез (ТБ) в соответствии с местной практикой), гепатит В (известный положительный результат на поверхностный антиген вируса гепатита В [HBV] [HBsAg]), Гепатит C Пациенты с перенесенной или разрешившейся инфекцией HBV (определяемой как наличие ядерных антител против гепатита B [анти-HBc] и отсутствие HBsAg) имеют право на участие. Пациенты с положительным результатом на антитела к гепатиту С (HCV) имеют право на участие, только если полимеразная цепная реакция отрицательна на рибонуклеиновую кислоту (РНК) HCV.

• Текущее или предшествующее использование иммунодепрессантов = < 14 дней до регистрации. Исключениями из этого критерия являются:

  • Интраназальные, ингаляционные, местные стероиды или местные инъекции стероидов (например, внутрисуставная инъекция)
  • Системные кортикостероиды в физиологических дозах, не превышающих 10 мг/сут преднизолона или его эквивалента
  • Стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, компьютерная томография [КТ] премедикация)
• Получение живой аттенуированной вакцины =< 30 дней до регистрации. Примечание: пациенты, если они зарегистрированы, не должны получать живую вакцину во время получения исследуемого продукта (ИП) и в течение 30 дней после последней дозы дурвалумаба и регорафениба.
• Пациенты женского пола, которые беременны или кормят грудью, или пациенты мужского или женского пола с репродуктивным потенциалом, которые не желают использовать эффективный контроль над рождаемостью, от скрининга до 90 дней после последней дозы монотерапии дурвалумабом.
• Известная аллергия или гиперчувствительность к любому из исследуемых препаратов или к любому из вспомогательных веществ исследуемого препарата.
• Предыдущая рандомизация или лечение в предыдущем клиническом исследовании дурвалумаба независимо от назначения группы лечения