Neoadjuvant Regorafenib Plus Durvalumab (MEDI4736) hos patienter med högrisk hepatocellulärt karcinom

Inklusionskriterier:

• Ålder >= 18 år vid tidpunkten för studiestart
• Kroppsvikt > 30 kg
• Patienter måste ha diagnosen hepatocellulärt karcinom (HCC) bekräftad av histologi/cytologi eller kliniskt av American Association for Study of lever Diseases (AASLD) kriterier hos cirrospatienter
• Mätbar sjukdom
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus (PS) på 0 eller 1
• Child Pugh klass A
• Totalt bilirubin =< 1,5 x övre normalgräns (ULN) (erhållen =< 28 dagar före registrering)
• Alaninaminotransferas (ALT) =< 5 x ULN (erhållen =< 28 dagar före registrering)
• Aspartattransaminas (ASAT) =< 5 x ULN (erhållen =< 28 dagar före registrering)
• Protrombintid (PT)/internationellt normaliserat förhållande (INR)/aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 x ULN ELLER om patienten får antikoagulantbehandling och INR eller aPTT ligger inom målområdet för behandlingen (erhållen =< 28 dagar före registrering)
• Kreatinin =< 1,5 x ULN eller kreatininclearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 för patienter med kreatininnivåer > 1,5 x ULN. Kreatininclearance ska beräknas per institutionell standard (erhållen =< 28 dagar före registrering)
• Urinprotein är =< 1+ på oljesticka eller rutinmässig urinanalys eller 24-timmars urin som visar < 1 gram protein (erhållet =< 28 dagar före registrering)
• Absolut antal neutrofiler (ANC) >= 1,0 x 10^9/liter (erhållet =< 28 dagar före registrering)
• Hemoglobin >= 9 gram/deciliter (erhållen =< 28 dagar före registrering)
• Trombocyter >= 75 x 10^9/liter (erhållen =< 28 dagar före registrering)
• Patienten är villig och kapabel att följa protokollet under studiens varaktighet, inklusive att genomgå behandling och planerade besök och undersökningar inklusive uppföljning
• Förväntad livslängd på >= 12 veckor

• Negativt graviditetstest utfört =< 7 dagar före registrering, endast för kvinnor i fertil ålder

  • OBS: Om urintestet är positivt eller inte kan bekräftas som negativt, kommer ett serumgraviditetstest att krävas
• Ge informerat skriftligt samtycke =< 28 dagar före registrering

• Villig att återvända till den inskrivande institutionen för uppföljning (under den aktiva övervakningsfasen av studien)

  • Obs: Under den aktiva övervakningsfasen av en studie (dvs aktiv behandling och klinisk uppföljning) måste deltagarna vara villiga att återvända till den medgivande institutionen för uppföljning
• Villig att tillhandahålla obligatoriska vävnadsprover och/eller blodprover för korrelativa forskningsändamål

• Klinisk stadieindelning T1b/T2 eller T3 hepatocellulär cancer TNM stadieindelning American Joint Committee on Cancer (AJCC) International Union Against Cancer (UICC) 8:e upplagan

  • Solitär tumör > 5 cm utan vaskulär invasion
  • T2: Solitär tumör > 2 cm med vaskulär invasion, eller flera tumörer, ingen > 5 cm
  • T3: Flera tumörer, varav minst en är > 5 cm
• Kan svälja oral medicin

Exklusions kriterier:

• Tidigare behandling med anti-PD-1, PD L-1 antikropp inklusive durvalumab, regorafenib eller andra godkända systemiska behandlingar för HCC
• Blandhistologi HCC eller fibrolamellär HCC
• Anamnes med övre gastrointestinala blödningar =< 6 månader från registrering
• Leverriktad terapi =< 28 dagar före registrering. Tidigare leverinriktad behandling > 28 dagar före registrering är tillåten
• Bevis på extrahepatisk metastaserande sjukdom
• Lämplig för levertransplantation
• Deltagande i annan klinisk studie där patienten har fått någon dos av en prövningsprodukt =< 90 dagar före registrering
• Samtidig inskrivning i en annan klinisk studie, såvida det inte är en observationsstudie (icke-interventionell) klinisk studie eller under uppföljningsperioden för en interventionsstudie

• All olöst toxicitet National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad >= 2 från tidigare anticancerterapi med undantag för alopeci, vitiligo och laboratorievärdena som definieras i inklusionskriterierna

  • Patienter med grad >= 2 neuropati kommer att utvärderas från fall till fall efter samråd med studieläkaren
  • Patienter med irreversibel toxicitet som inte rimligen förväntas förvärras av behandling med durvalumab får endast inkluderas efter samråd med studieläkaren
• Eventuell samtidig kemoterapi, undersökningsprodukt (IP), biologisk eller hormonell behandling för cancerbehandling. Samtidig användning av hormonell terapi för icke-cancerrelaterade tillstånd (t.ex. hormonersättningsterapi) är acceptabelt
• Större kirurgiska ingrepp (enligt utredarens definition) =< 28 dagar före registrering
• Historik om allogen organtransplantation

• Aktiva eller tidigare dokumenterade autoimmuna eller inflammatoriska sjukdomar (inklusive inflammatorisk tarmsjukdom [t.ex. kolit eller Crohns sjukdom], divertikulit [med undantag för divertikulos], systemisk lupus erythematosus, sarkoidossyndrom eller Wegeners syndrom [granulomatos med polyangit, Graves' sjukdom, Graves' sjukdom reumatoid artrit, hypofysit, uveit, etc]). Följande är undantag från detta kriterium:

  • Patienter med vitiligo eller alopeci
  • Patienter med hypotyreos (t.ex. efter Hashimoto syndrom) stabila på hormonersättning
  • Varje kronisk hudåkomma som inte kräver systemisk terapi
  • Patienter utan aktiv sjukdom under de senaste 5 åren kan inkluderas men endast efter samråd med studieläkaren
  • Patienter med celiaki kontrolleras av enbart diet
• Okontrollerad interkurrent sjukdom, inklusive men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, okontrollerad hypertoni, instabil angina pectoris, hjärtarytmi, interstitiell lungsjukdom, allvarliga kroniska gastrointestinala tillstånd associerade med diarré eller psykiatrisk situation som skulle/social sjukdom begränsa överensstämmelse med studiekrav, avsevärt öka risken för att drabbas av biverkningar (AE) eller äventyra patientens förmåga att ge skriftligt informerat samtycke

• Historik om en annan primär malignitet förutom

  • Malignitet behandlad med kurativ avsikt och utan känd aktiv sjukdom >= 3 år före registrering och med låg potentiell risk för återfall
  • Adekvat behandlad icke-melanom hudcancer eller lentigo maligna utan tecken på sjukdom
  • Tillräckligt behandlat karcinom in situ utan tecken på sjukdom
• Historik av leptomeningeal karcinomatos

• Enkelt 12-avlednings elektrokardiogram (EKG) som Fridericias korrektionsformel (QTcF) > 470 ms

  • OBS: Vid kliniskt signifikanta EKG-avvikelser, inklusive ett QTcF-värde > 470 ms, bör ytterligare 2 12-avlednings-EKG tas under en kort period (inom 30 minuter) för att bekräfta fyndet
• Immunförsvagad och känd för att vara humant immunbristvirus (HIV) positiv och får för närvarande antiretroviral behandling
• Aktiv infektion inklusive tuberkulos (klinisk utvärdering som inkluderar klinisk historia, fysisk undersökning och radiografiska fynd, och tuberkulos (TB)-testning i linje med lokal praxis), hepatit B (känd positivt hepatit B-virus [HBV] ytantigen [HBsAg] resultat), hepatit C Patienter med en tidigare eller löst HBV-infektion (definierad som närvaron av hepatit B-kärnantikropp [anti-HBc] och frånvaro av HBsAg) är berättigade. Patienter som är positiva för antikropp mot hepatit C (HCV) är endast berättigade om polymeraskedjereaktionen är negativ för HCV-ribonukleinsyra (RNA)

• Nuvarande eller tidigare användning av immunsuppressiv medicin =< 14 dagar före registrering. Följande är undantag från detta kriterium:

  • Intranasala, inhalerade, topikala steroider eller lokala steroidinjektioner (t.ex. intraartikulär injektion)
  • Systemiska kortikosteroider i fysiologiska doser som inte får överstiga 10 mg/dag av prednison eller motsvarande
  • Steroider som premedicinering för överkänslighetsreaktioner (t.ex. premedicinering med datortomografi [CT]-skanning)
• Mottagande av levande försvagat vaccin =< 30 dagar före registrering. Obs: Patienter, om de är inskrivna, ska inte få levande vaccin under tiden de får prövningsprodukt (IP) och upp till 30 dagar efter den sista dosen av durvalumab och regorafenib
• Kvinnliga patienter som är gravida eller ammar eller manliga eller kvinnliga patienter med reproduktionspotential som inte är villiga att använda effektiv preventivmedel från screening till 90 dagar efter den sista dosen av durvalumab monoterapi
• Känd allergi eller överkänslighet mot något av studieläkemedlen eller något av studieläkemedlets hjälpämnen
• Tidigare randomisering eller behandling i en tidigare klinisk studie med durvalumab oavsett behandlingsarmsplacering