高リスク肝細胞癌患者における術前補助療法レゴラフェニブとデュルバルマブ（MEDI4736）

包含基準:

• 入学時の年齢 >= 18歳
• 体重 > 30kg
• 患者は、組織学/細胞学によって、または肝硬変患者における米国肝疾患研究協会（AASLD）の基準によって臨床的に確認された肝細胞癌（HCC）の診断を受けていなければなりません。
• 測定可能な病気
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) のパフォーマンス ステータス (PS) が 0 または 1
• チャイルドピュークラスA
• 総ビリルビン =< 1.5 x 正常値の上限 (ULN) (登録 =< 28 日前に取得)
• アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) =< 5 x ULN (登録 =< 28 日前に取得)
• アスパラギン酸トランスアミナーゼ (AST) =< 5 x ULN (登録 =< 28 日前に取得)
• プロトロンビン時間 (PT)/国際正規化比 (INR)/活性化部分トロンボプラスチン時間 (aPTT) =< 1.5 x ULN または、患者が抗凝固療法を受けており、INR または aPTT が治療の目標範囲内にある場合 (取得 =< 28 日前に取得)登録）
• クレアチニン =< 1.5 x ULN またはクレアチニン クリアランス >= 60 mL/min/1.73 クレアチニンレベルが 1.5 x ULN を超える患者の場合は m^2。 クレアチニンクリアランスは施設の基準に従って計算する必要があります（登録の 28 日前までに取得）
• 尿タンパクがディップスティックまたは定期的な尿検査で =< 1+、または 24 時間の尿でタンパク量が 1 グラム未満である (登録の =< 28 日前に取得)
• 絶対好中球数 (ANC) >= 1.0 x 10^9/リットル (登録 =< 28 日前に取得)
• ヘモグロビン >= 9 グラム/デシリットル (登録の 28 日前以降に取得)
• 血小板 >= 75 x 10^9/リットル (登録 =< 28 日前に取得)
• 患者は、治療、フォローアップを含む計画された訪問および検査を受けることを含む、研究期間中、プロトコルに従う意思があり、遵守することができます。
• 平均余命は12週間以上

• 妊娠検査が陰性である場合 = 登録の 7 日前未満、妊娠の可能性のある女性のみが対象

  • 注: 尿検査が陽性である場合、または陰性が確認できない場合は、血清妊娠検査が必要になります。
• インフォームド・書面による同意を提供する = < 登録の 28 日前

• フォローアップのために登録施設に戻る意思がある（研究の積極的なモニタリング段階中）

  • 注: 研究の積極的なモニタリング段階 (つまり、積極的な治療と臨床追跡調査) では、参加者は追跡調査のために同意した施設に戻る意思がなければなりません。
• 相関研究の目的で必須の組織標本および/または血液標本を提供する意思がある

• 臨床病期分類 T1b/T2 または T3 肝細胞がん TNM 病期分類 米国癌合同委員会 (AJCC) 国際対がん連合 (UICC) 第 8 版

  • 血管浸潤を伴わない孤立性腫瘍 > 5 cm
  • T2: 血管浸潤を伴う孤立性腫瘍 > 2 cm、または多発性腫瘍、なし > 5 cm
  • T3: 複数の腫瘍、少なくとも 1 つが 5 cm 以上
• 経口薬を飲み込むことができる

除外基準:

• -デュルバルマブ、レゴラフェニブを含む抗PD-1抗体、PD L-1抗体、またはその他のHCCに対する承認された全身療法による治療歴がある
• 混合組織型 HCC または線維層状 HCC
• 上部消化管出血の病歴 = 登録から 6 か月未満
• 肝臓向け療法 = 登録前 28 日前。 登録の28日前を超える以前の肝臓向け治療は許可されます
• 肝外転移性疾患の証拠
• 肝移植に適している
• 患者が治験薬の投与を受けたことがある別の臨床研究への参加 = 登録前90日以内
• 別の臨床研究への同時登録（観察（非介入）臨床研究である場合、または介入研究の追跡期間中である場合を除く）

• 未解決の毒性 国立がん研究所（NCI）の有害事象に関する共通用語基準（CTCAE）グレード 2 以上（脱毛症、白斑、および包含基準で定義されている検査値を除く）

  • グレード 2 以上の神経障害のある患者は、治験医師と相談した後、ケースバイケースで評価されます。
  • デュルバルマブによる治療によって悪化すると合理的に予想されない不可逆的な毒性を有する患者は、治験医師との相談後にのみ含めることができる
• がん治療のための同時化学療法、治験薬（IP）、生物学的療法、またはホルモン療法。 非癌関連症状に対するホルモン療法（ホルモン補充療法など）の併用は許容されます。
• 大規模な外科手術（治験責任医師が定義） = 登録前 28 日前
• 同種臓器移植の歴史

• 活動性または過去に記録された自己免疫疾患または炎症性疾患（炎症性腸疾患[大腸炎やクローン病など]、憩室炎[憩室症を除く]、全身性エリテマトーデス、サルコイドーシス症候群、ウェゲナー症候群[多発血管炎を伴う肉芽腫症、バセドウ病、関節リウマチ、下垂体炎、ぶどう膜炎など])。 以下はこの基準の例外です。

  • 白斑または脱毛症の患者
  • 甲状腺機能低下症（橋本症候群後など）の患者はホルモン補充療法で安定している
  • 全身療法を必要としない慢性皮膚疾患
  • 過去5年間に活動性疾患のない患者も含めることができますが、これは治験医師との相談があった場合に限ります。
  • 食事だけでコントロールできるセリアック病患者
• 進行中または活動性の感染症、症候性うっ血性心不全、制御不能な高血圧、不安定狭心症、不整脈、間質性肺疾患、下痢を伴う重篤な慢性胃腸疾患、または精神疾患や社会的状況を含むがこれらに限定されない、制御不能な併発疾患研究要件の遵守を制限する、有害事象（AE）を引き起こすリスクを大幅に増加させる、または書面によるインフォームドコンセントを与える患者の能力を損なう

• 別の原発性悪性腫瘍の病歴

  • 治癒目的で治療され、登録前3年以上に既知の活動性疾患がなく、潜在的な再発リスクが低い悪性腫瘍
  • 疾患の証拠がなく、適切に治療された非黒色腫皮膚がんまたは悪性黒子
  • 疾患の証拠がなく適切に治療された上皮内癌
• 軟髄膜癌の病歴

• フリデリシアの補正式 (QTcF) > 470 ms の単一 12 誘導心電図 (ECG)

  • 注: QTcF 値 > 470 ms など、臨床的に重大な ECG 異常がある場合は、所見を確認するために短期間 (30 分以内) にさらに 2 回の 12 誘導 ECG を取得する必要があります。
• 免疫力が低下しており、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）陽性であることが知られており、現在抗レトロウイルス療法を受けています
• 結核を含む活動性感染症（病歴、身体検査、X線検査所見を含む臨床評価、および地域の慣行に沿った結核（TB）検査）、B型肝炎（既知のB型肝炎ウイルス[HBV]表面抗原[HBsAg]陽性結果）、 C型肝炎 過去または回復したHBV感染症（B型肝炎コア抗体[抗HBc]が存在し、HBs抗原が存在しないこととして定義される）を持つ患者が対象となります。 C 型肝炎 (HCV) 抗体陽性の患者は、ポリメラーゼ連鎖反応が HCV リボ核酸 (RNA) に対して陰性である場合にのみ適格です。

• 免疫抑制剤の現在または以前の使用 = 登録前 14 日前。 以下はこの基準の例外です。

  • 鼻腔内、吸入、局所ステロイド、または局所ステロイド注射（関節内注射など）
  • 10mg/日のプレドニゾンまたはその同等物を超えない生理学的用量での全身性コルチコステロイド
  • 過敏症反応の前投薬としてのステロイド (例: コンピューター断層撮影 [CT] スキャンの前投薬)
• 弱毒生ワクチンの受領 = 登録の 30 日前未満。 注: 登録されている患者は、治験薬 (IP) の投与中、およびデュルバルマブおよびレゴラフェニブの最後の投与後 30 日以内は生ワクチンを受けるべきではありません。
• 妊娠中または授乳中の女性患者、またはスクリーニングからデュルバルマブ単独療法の最終投与後90日まで効果的な避妊を行う意思のない生殖能力のある男性または女性の患者
• -治験薬または治験薬の賦形剤のいずれかに対する既知のアレルギーまたは過敏症
• -治療群の割り当てに関係なく、以前のデュルバルマブ臨床研究における以前のランダム化または治療