Regorafenib más durvalumab neoadyuvante (MEDI4736) en pacientes con carcinoma hepatocelular de alto riesgo

Criterios de inclusión:

• Edad >= 18 años al momento de ingreso al estudio
• Peso corporal > 30 kg
• Los pacientes deben tener un diagnóstico de carcinoma hepatocelular (HCC) confirmado por histología/citología o clínicamente por los criterios de la Asociación Estadounidense para el Estudio de Enfermedades del Hígado (AASLD) en pacientes cirróticos
• enfermedad medible
• Estado funcional (PS) del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 o 1
• Niño Pugh clase A
• Bilirrubina total =< 1,5 x límite superior normal (LSN) (obtenido =< 28 días antes del registro)
• Alanina aminotransferasa (ALT) =< 5 x ULN (obtenida =< 28 días antes del registro)
• Aspartato transaminasa (AST) =< 5 x ULN (obtenido =< 28 días antes del registro)
• Tiempo de protrombina (PT)/índice normalizado internacional (INR)/tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) = < 1,5 x ULN O si el paciente está recibiendo terapia anticoagulante y el INR o aPTT está dentro del rango objetivo de la terapia (obtenido = < 28 días antes de registro)
• Creatinina =< 1,5 x LSN o aclaramiento de creatinina >= 60 ml/min/1,73 m^2 para pacientes con niveles de creatinina > 1,5 x LSN. El aclaramiento de creatinina debe calcularse según el estándar institucional (obtenido = < 28 días antes del registro)
• La proteína urinaria es =< 1+ en tira reactiva o análisis de orina de rutina u orina de 24 horas que demuestra < 1 gramo de proteína (obtenida =< 28 días antes del registro)
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1,0 x 10^9/litro (obtenido =< 28 días antes del registro)
• Hemoglobina >= 9 gramos/decilitro (obtenida =< 28 días antes del registro)
• Plaquetas >= 75 x 10^9/Litro (obtenidas =< 28 días antes del registro)
• El paciente está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.
• Esperanza de vida >= 12 semanas

• Prueba de embarazo negativa realizada = < 7 días antes del registro, solo para mujeres en edad fértil

  • NOTA: Si la prueba de orina es positiva o no se puede confirmar como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.
• Proporcionar consentimiento informado por escrito =< 28 días antes del registro

• Dispuesto a regresar a la institución de inscripción para el seguimiento (durante la fase de monitoreo activo del estudio)

  • Nota: Durante la fase de monitoreo activo de un estudio (es decir, tratamiento activo y seguimiento clínico), los participantes deben estar dispuestos a regresar a la institución que dio su consentimiento para el seguimiento.
• Dispuesto a proporcionar muestras de tejido y/o muestras de sangre obligatorias para fines de investigación correlativos

• Estadificación clínica del cáncer hepatocelular T1b/T2 o T3 Estadificación TNM Comité Conjunto Estadounidense sobre el Cáncer (AJCC) Unión Internacional contra el Cáncer (UICC) 8.ª edición

  • Tumor solitario > 5 cm sin invasión vascular
  • T2: Tumor solitario > 2 cm con invasión vascular, o tumores múltiples, ninguno > 5 cm
  • T3: Múltiples tumores, al menos uno de los cuales es > 5 cm
• Capaz de tragar medicamentos orales.

Criterio de exclusión:

• Terapia previa con anticuerpos anti-PD-1, PD L-1, incluidos durvalumab, regorafenib u otras terapias sistémicas aprobadas para CHC
• CHC de histología mixta o CHC fibrolamelar
• Antecedentes de hemorragia digestiva alta = < 6 meses desde el registro
• Terapia dirigida al hígado =< 28 días antes del registro. Se permite la terapia previa dirigida al hígado > 28 días antes del registro
• Evidencia de enfermedad metastásica extrahepática
• Apto para trasplante hepático
• Participación en otro estudio clínico en el que el paciente haya recibido cualquier dosis de un producto en investigación = < 90 días antes del registro
• Inscripción simultánea en otro estudio clínico, a menos que sea un estudio clínico observacional (no intervencionista) o durante el período de seguimiento de un estudio intervencionista

• Cualquier toxicidad no resuelta del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) grado >= 2 de la terapia anticancerígena previa con la excepción de alopecia, vitíligo y los valores de laboratorio definidos en los criterios de inclusión

  • Los pacientes con neuropatía de grado >= 2 serán evaluados caso por caso después de consultar con el médico del estudio.
  • Los pacientes con toxicidad irreversible que no se espera razonablemente que exacerben con el tratamiento con durvalumab pueden incluirse solo después de consultar con el médico del estudio.
• Cualquier quimioterapia concurrente, producto en investigación (PI), terapia biológica u hormonal para el tratamiento del cáncer. El uso simultáneo de terapia hormonal para afecciones no relacionadas con el cáncer (p. ej., terapia de reemplazo hormonal) es aceptable
• Procedimiento quirúrgico mayor (según lo definido por el investigador) = < 28 días antes del registro
• Historia del trasplante alogénico de órganos

• Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previamente documentados (incluida la enfermedad inflamatoria intestinal [p. ej., colitis o enfermedad de Crohn], diverticulitis [con la excepción de la diverticulosis], lupus eritematoso sistémico, síndrome de sarcoidosis o síndrome de Wegener [granulomatosis con poliangitis, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc.]). Son excepciones a este criterio las siguientes:

  • Pacientes con vitíligo o alopecia
  • Pacientes con hipotiroidismo (p. ej., después del síndrome de Hashimoto) estables con reemplazo hormonal
  • Cualquier condición crónica de la piel que no requiera terapia sistémica.
  • Se pueden incluir pacientes sin enfermedad activa en los últimos 5 años, pero solo después de consultar con el médico del estudio.
  • Pacientes con enfermedad celíaca controlados solo con dieta
• Enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, enfermedad pulmonar intersticial, afecciones gastrointestinales crónicas graves asociadas con diarrea o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitar el cumplimiento de los requisitos del estudio, aumentar sustancialmente el riesgo de sufrir eventos adversos (EA) o comprometer la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado por escrito

• Antecedentes de otra neoplasia maligna primaria excepto por

  • Neoplasia tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida >= 3 años antes del registro y de bajo riesgo potencial de recurrencia
  • Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad
  • Carcinoma in situ adecuadamente tratado sin evidencia de enfermedad
• Antecedentes de carcinomatosis leptomeníngea

• Electrocardiograma (ECG) único de 12 derivaciones con la fórmula de corrección de Fridericia (QTcF) > 470 ms

  • NOTA: En caso de anomalías de ECG clínicamente significativas, incluido un valor de QTcF > 470 ms, se deben obtener 2 ECG de 12 derivaciones adicionales durante un período breve (dentro de los 30 minutos) para confirmar el hallazgo.
• Inmunocomprometidos y se sabe que son positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y actualmente reciben terapia antirretroviral
• Infección activa, incluida la tuberculosis (evaluación clínica que incluye historia clínica, examen físico y hallazgos radiográficos, y prueba de tuberculosis (TB) de acuerdo con la práctica local), hepatitis B (resultado positivo conocido del antígeno de superficie [HBsAg] del virus de la hepatitis B [VHB]), hepatitis C Los pacientes con una infección por VHB pasada o resuelta (definida como la presencia de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B [anti-HBc] y la ausencia de HBsAg) son elegibles. Los pacientes positivos para anticuerpos contra la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ácido ribonucleico (ARN) del VHC

• Uso actual o anterior de medicamentos inmunosupresores = < 14 días antes del registro. Son excepciones a este criterio las siguientes:

  • Esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyecciones locales de esteroides (p. ej., inyección intraarticular)
  • Corticoides sistémicos a dosis fisiológicas que no superen los 10 mg/día de prednisona o su equivalente
  • Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación por tomografía computarizada [TC])
• Recepción de vacuna viva atenuada =< 30 días antes del registro. Nota: Los pacientes, si están inscritos, no deben recibir la vacuna viva mientras reciben el producto en investigación (IP) y hasta 30 días después de la última dosis de durvalumab y regorafenib.
• Pacientes mujeres que están embarazadas o amamantando o pacientes masculinos o femeninos con potencial reproductivo que no están dispuestos a emplear un método anticonceptivo eficaz desde la detección hasta 90 días después de la última dosis de monoterapia con durvalumab
• Alergia conocida o hipersensibilidad a cualquiera de los fármacos del estudio o a cualquiera de los excipientes del fármaco del estudio
• Aleatorización previa o tratamiento en un estudio clínico anterior de durvalumab independientemente de la asignación del brazo de tratamiento