Une étude de phase II de Nivolumab + Ipilimumab chez des patients atteints d'un CHC avancé qui ont progressé sous Atezolizumab + Bevacizumab en première intention

Critère d'intégration:

• Âge >= 18 ans.
• Diagnostic de CHC confirmé par histologie/cytologie ou cliniquement par les critères de l'American Association for Study of Liver Diseases (AASLD) chez les patients cirrhotiques.
• Maladie mesurable telle que définie par les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) version (v) 1.1
• Maladie localement avancée, métastatique ou non résécable.
• Enfant Pugh classe A.
• Cancer du foie de la clinique de Barcelone (BCLC) stade B (ne se prête pas à une thérapie dirigée vers le foie) ou stade C.
• Traitement antérieur par l'association atezolizumab et bevacizumab avec progression radiographique nécessitant un changement de traitement par médecin traitant. Les patients présentant une progression rapide sous atezolizumab et bevacizumab (définis comme les patients ayant progressé radiographiquement lors du premier examen de restadification nécessitant un changement de traitement) sont exclus.
• Une période de sevrage >= 4 semaines avant l'inscription est requise depuis la dernière dose d'atezolizumab et de bevacizumab.
• Statut de performance (PS) 0 ou 1 de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG). (Le formulaire est disponible sur le site Web de l'Academic and Community Cancer Research United [ACCRU]).
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) >= 1000/mm ^ 3 (obtenu =< 28 jours avant l'enregistrement).
• Numération plaquettaire >= 60 000/mm^3 (obtenue =< 28 jours avant l'inscription).
• Hémoglobine >= 8,5 g/dL (obtenue =< 28 jours avant l'enregistrement).
• Bilirubine totale =< 3 x limite supérieure de la normale (LSN) (obtenue =< 28 jours avant l'enregistrement).
• Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate transaminase (AST) =< 5 x LSN (obtenues =< 28 jours avant l'enregistrement).
• Rapport international normalisé (INR) =< 2,3 ou Temps de prothrombine (PT) =< 6 secondes au-dessus du contrôle OU si le patient reçoit un traitement anticoagulant et que l'INR se situe dans la plage cible du traitement créatinine =< 1,5x LSN (obtenue =< 28 jours avant enregistrement).

• Test de grossesse négatif réalisé =< 7 jours avant l'inscription, pour les femmes en âge de procréer uniquement.

  • Remarque : Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire.
• Fournir un consentement écrit éclairé =< 28 jours avant l'inscription.

• Disposé à retourner dans l'établissement d'inscription pour un suivi (pendant la phase de surveillance active de l'étude).

  • Remarque : Pendant la phase de surveillance active d'une étude (c'est-à-dire le traitement actif), les participants doivent être disposés à retourner dans l'établissement consentant pour un suivi.
• Disposé à fournir des échantillons de tissus obligatoires et des échantillons de sang à des fins de recherche corrélative.

Critère d'exclusion:

• L'un des éléments suivants, car cette étude implique un agent expérimental dont les effets génotoxiques, mutagènes et tératogènes sur le développement du fœtus et du nouveau-né sont inconnus

  • Personnes enceintes
  • Infirmiers
  • Les personnes en âge de procréer qui ne souhaitent pas utiliser une contraception adéquate.
• Chirurgie majeure =< 4 semaines avant l'inscription.
• Thérapie dirigée vers le foie (chimioembolisation transartérielle [TACE], Y-90, rayonnement dirigé vers le foie) = < 28 jours avant l'enregistrement. Un traitement antérieur dirigé vers le foie> 28 jours avant l'enregistrement est autorisé tant que le patient présente au moins une lésion non traitée mesurable par RECIST v1.1.
• Les patients avec une progression rapide sous atezolizumab et bevacizumab (qui ont progressé radiographiquement lors du premier examen de restadification nécessitant un changement de traitement) sont exclus.
• Traitement antérieur = < 4 semaines avant l'enregistrement avec un anticorps anti-CTLA-4 pour le CHC.
• Maladies systémiques comorbides ou autre maladie concomitante grave qui, de l'avis de l'investigateur, rendrait le patient inapproprié pour participer à cette étude ou interférerait de manière significative avec l'évaluation correcte de la sécurité et de la toxicité des régimes prescrits.

• Patients immunodéprimés et patients connus pour être positifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) et recevant actuellement un traitement antirétroviral.

  • Remarque : Les patients connus pour être séropositifs pour le VIH, mais sans preuve clinique d'un état immunodéprimé, sont éligibles pour cet essai.

• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter :

  • Infection en cours ou active à l'exclusion du virus de l'hépatite C (VHC)
  • Insuffisance cardiaque congestive symptomatique
  • Angine de poitrine instable
  • Arythmie cardiaque instable
  • Maladie psychiatrique / situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude.
  • Infection active, y compris tuberculose (évaluation clinique comprenant les antécédents cliniques, l'examen physique et les résultats radiographiques, et dépistage de la tuberculose [TB] conformément à la pratique locale), hépatite B (résultat connu positif à l'antigène de surface du virus de l'hépatite B [VHB] [HBsAg]). Les patients ayant une infection par le VHB passée ou résolue (définie comme la présence d'anticorps anti-hépatite B [anti-HBc] et l'absence d'HBsAg) sont éligibles. Les patients atteints d'une infection chronique par le VHB, comme en témoignent l'antigène de surface du VHB détectable ou l'acide désoxyribonucléique (ADN) du VHB, sont éligibles s'ils suivent un traitement antiviral et ont un taux d'ADN du VHB < 100 UI/mL. Les patients atteints d'hépatite C (VHC) active ou résolue, comme en témoigne l'acide ribonucléique (ARN) ou les anticorps du VHC détectables, sont éligibles.
• Recevoir tout autre agent expérimental qui serait considéré comme un traitement pour le néoplasme primaire = < 4 semaines avant l'inscription.
• Autre tumeur maligne active = < 2 ans avant l'inscription. Exceptions : cancer de la peau non mélanique ou carcinome in situ du col de l'utérus.
• Antécédents d'infarctus du myocarde = < 6 mois, ou insuffisance cardiaque congestive nécessitant l'utilisation d'un traitement d'entretien continu pour les arythmies ventriculaires potentiellement mortelles.
• Histoire de la transplantation allogénique d'organes.

• Troubles auto-immuns ou inflammatoires actifs ou antérieurs documentés (y compris maladie intestinale inflammatoire [par exemple, colite ou maladie de Crohn], diverticulite [à l'exception de la diverticulose], lupus érythémateux disséminé, syndrome de sarcoïdose ou syndrome de Wegener [granulomatose avec polyangéite, maladie de Graves, polyarthrite rhumatoïde, hypophysite, uvéite, etc]). Les exceptions à ce critère sont les suivantes :

  • Patients atteints de vitiligo ou d'alopécie
  • Patients atteints d'hypothyroïdie (par exemple, suite au syndrome de Hashimoto) stables sous traitement hormonal substitutif
  • Toute affection cutanée chronique qui ne nécessite pas de traitement systémique
  • Les patients sans maladie active au cours des 5 dernières années peuvent être inclus mais seulement après consultation avec le médecin de l'étude
  • Patients atteints de maladie coeliaque contrôlés par le régime alimentaire seul
• Antécédents de carcinomatose leptoméningée.
• Allergie ou hypersensibilité connue à l'un des médicaments à l'étude ou à l'un des excipients du médicament à l'étude.

• Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs = < 14 jours avant l'inscription. Les exceptions à ce critère sont les suivantes :

  • Stéroïdes intranasaux, inhalés, topiques ou injections locales de stéroïdes (par exemple, injection intra-articulaire)
  • Corticostéroïdes systémiques à des doses physiologiques ne dépassant pas 10 mg/jour de prednisone ou son équivalent
  • Stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (par exemple, prémédication par tomodensitométrie [TDM]).
• Réception du vaccin vivant atténué =< 30 jours avant l'enregistrement ; Remarque : Les patients, s'ils sont inscrits, ne doivent pas recevoir de vaccin vivant pendant le traitement à l'étude et jusqu'à 30 jours après la dernière dose du traitement à l'étude.
• Toute toxicité non résolue du National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0 grade >= 2 d'un traitement anticancéreux antérieur, à l'exception de l'alopécie, du vitiligo et des valeurs de laboratoire définies dans les critères d'inclusion.
• Antécédents de toxicité liée à l'immunothérapie de grade 3 ou 4 NCI CTCAE v5.0 en raison d'un traitement antérieur attribué à l'atezolizumab.