Um estudo de fase II de nivolumab + ipilimumab em pacientes com CHC avançado que progrediram na primeira linha com atezolizumab + bevacizumab

Critério de inclusão:

• Idade >= 18 anos.
• Diagnóstico de CHC confirmado por histologia/citologia ou clinicamente pelos critérios da American Association for Study of Liver Diseases (AASLD) em pacientes cirróticos.
• Doença mensurável conforme definido pelos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) versão (v)1.1
• Doença localmente avançada, metastática ou irressecável.
• Child Pugh classe A.
• Câncer de fígado da clínica de Barcelona (BCLC) estágio B (não passível de terapia dirigida ao fígado) ou estágio C.
• Tratamento prévio com combinação de atezolizumabe e bevacizumabe com progressão radiográfica que requer mudança no tratamento por médico assistente. Pacientes com progressão rápida com atezolizumabe e bevacizumabe (definidos como pacientes que progrediram radiograficamente no primeiro exame de reestadiamento que necessita de mudança no tratamento) são excluídos.
• Período de washout >= 4 semanas antes do registro é necessário desde a última dose de atezolizumabe e bevacizumabe.
• Status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1. (O formulário está disponível no site Academic and Community Cancer Research United [ACCRU]).
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1000/mm ^ 3 (obtida =< 28 dias antes do registro).
• Contagem de plaquetas >= 60.000/mm^3 (obtida =< 28 dias antes do registro).
• Hemoglobina >= 8,5 g/dL (obtida =< 28 dias antes do registro).
• Bilirrubina total =< 3 x limite superior do normal (LSN) (obtida =< 28 dias antes do registro).
• Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato transaminase (AST) =< 5 x LSN (obtido =< 28 dias antes do registro).
• Razão normalizada internacional (INR) =< 2,3 ou tempo de protrombina (PT) =< 6 segundos acima do controle OU se o paciente estiver recebendo terapia anticoagulante e INR estiver dentro da faixa alvo da terapia creatinina =< 1,5x LSN (obtido =< 28 dias antes de cadastro).

• Teste de gravidez negativo feito =< 7 dias antes da inscrição, apenas para mulheres em idade fértil.

  • Nota: Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico.
• Fornecer consentimento informado por escrito = < 28 dias antes do registro.

• Disposto a retornar à instituição de inscrição para acompanhamento (durante a fase de monitoramento ativo do estudo).

  • Observação: durante a fase de monitoramento ativo de um estudo (ou seja, tratamento ativo), os participantes devem estar dispostos a retornar à instituição que consentiu para acompanhamento.
• Disposto a fornecer amostras obrigatórias de tecido e amostras de sangue para fins de pesquisa correlativa.

Critério de exclusão:

• Qualquer um dos seguintes porque este estudo envolve um agente experimental cujos efeitos genotóxicos, mutagênicos e teratogênicos no feto em desenvolvimento e no recém-nascido são desconhecidos

  • pessoas grávidas
  • Pessoas de enfermagem
  • Pessoas com potencial para engravidar que não desejam empregar métodos contraceptivos adequados.
• Cirurgia de grande porte = < 4 semanas antes do registro.
• Terapia direcionada ao fígado (quimioembolização transarterial [TACE], Y-90, radiação direcionada ao fígado) = < 28 dias antes do registro. A terapia dirigida ao fígado anterior > 28 dias antes do registro é permitida, desde que o paciente tenha pelo menos uma lesão mensurável não tratada pelo RECIST v1.1.
• Pacientes com progressão rápida em atezolizumabe e bevacizumabe (que progrediram radiograficamente no primeiro exame de reestadiamento que necessita de mudança no tratamento) são excluídos.
• Tratamento anterior = < 4 semanas antes do registro com anticorpo anti-CTLA-4 para CHC.
• Doenças sistêmicas comórbidas ou outras doenças concomitantes graves que, na opinião do investigador, tornariam o paciente inadequado para entrar neste estudo ou interfeririam significativamente na avaliação adequada da segurança e toxicidade dos regimes prescritos.

• Pacientes imunocomprometidos e pacientes sabidamente positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) e atualmente recebendo terapia antirretroviral.

  • Nota: Pacientes sabidamente HIV positivos, mas sem evidência clínica de um estado imunocomprometido, são elegíveis para este estudo.

• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a:

  • Infecção contínua ou ativa, excluindo o vírus da hepatite C (HCV)
  • Insuficiência cardíaca congestiva sintomática
  • Angina de peito instável
  • Arritmia cardíaca instável
  • Doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo.
  • Infecção ativa, incluindo tuberculose (avaliação clínica que inclui história clínica, exame físico e achados radiográficos e teste de tuberculose [TB] de acordo com a prática local), hepatite B (resultado positivo conhecido do antígeno de superfície [HBsAg] do vírus da hepatite B [HBV]). Pacientes com infecção por VHB passada ou resolvida (definida como a presença de anticorpo core da hepatite B [anti-HBc] e ausência de HBsAg) são elegíveis. Pacientes com infecção crônica por HBV, conforme evidenciado por antígeno de superfície HBV detectável ou ácido desoxirribonucleico (DNA) HBV, são elegíveis se estiverem em terapia antiviral e tiverem HBV DNA < 100 UI/mL. Pacientes com infecção por hepatite C (HCV) ativa ou resolvida, conforme evidenciado por ácido ribonucléico (RNA) ou anticorpo HCV detectável, são elegíveis.
• Recebimento de qualquer outro agente experimental que seria considerado como tratamento para a neoplasia primária =< 4 semanas antes do registro.
• Outra malignidade ativa = < 2 anos antes do registro. Exceções: Câncer de pele não melanótico ou carcinoma in situ do colo do útero.
• História de infarto do miocárdio = < 6 meses, ou insuficiência cardíaca congestiva que requer uso de terapia de manutenção contínua para arritmias ventriculares com risco de vida.
• Histórico de transplante alogênico de órgãos.

• Distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou previamente documentados (incluindo doença inflamatória intestinal [por exemplo, colite ou doença de Crohn], diverticulite [com exceção de diverticulose], lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de sarcoidose ou síndrome de Wegener [granulomatose com poliangiite, doença de Graves, artrite reumatóide, hipofisite, uveíte, etc]). As seguintes são exceções a este critério:

  • Pacientes com vitiligo ou alopecia
  • Pacientes com hipotireoidismo (por exemplo, após síndrome de Hashimoto) estáveis ​​na reposição hormonal
  • Qualquer condição crônica da pele que não requeira terapia sistêmica
  • Pacientes sem doença ativa nos últimos 5 anos podem ser incluídos, mas somente após consulta com o médico do estudo
  • Pacientes com doença celíaca controlada apenas por dieta
• História de carcinomatose leptomeníngea.
• Alergia ou hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos medicamentos do estudo ou a qualquer um dos excipientes do medicamento do estudo.

• Uso atual ou anterior de medicação imunossupressora = < 14 dias antes do registro. As seguintes são exceções a este critério:

  • Intranasal, inalado, esteróides tópicos ou injeções locais de esteróides (por exemplo, injeção intra-articular)
  • Corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas não superiores a 10 mg/dia de prednisona ou equivalente
  • Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação para tomografia computadorizada [TC]).
• Recebimento da vacina viva atenuada =< 30 dias antes do registro; Nota: Os pacientes, se inscritos, não devem receber vacina viva durante o tratamento do estudo e até 30 dias após a última dose do tratamento do estudo.
• Qualquer toxicidade não resolvida National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0 grade >= 2 de terapia anticancerígena anterior, com exceção de alopecia, vitiligo e os valores laboratoriais definidos nos critérios de inclusão.
• Histórico de toxicidade relacionada à imunoterapia de grau 3 ou 4 NCI CTCAE v5.0 devido a regime anterior atribuído a atezolizumabe.