En fas II-studie av Nivolumab + Ipilimumab i avancerade HCC-patienter som har utvecklats på första linjens Atezolizumab + Bevacizumab

Inklusionskriterier:

• Ålder >= 18 år.
• HCC-diagnos bekräftad av histologi/cytologi eller kliniskt av American Association for Study of Liver Diseases (AASLD) kriterier hos cirrospatienter.
• Mätbar sjukdom enligt definition av Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version (v)1.1
• Lokalt avancerad, metastaserande eller ooperbar sjukdom.
• Child Pugh klass A.
• Barcelona klinik levercancer (BCLC) stadium B (ej mottaglig för leverriktad terapi) eller stadium C.
• Tidigare behandling med atezolizumab och bevacizumab kombination med röntgenprogression som kräver förändring av behandlingen per behandlande läkare. Patienter med snabb progression av atezolizumab och bevacizumab (definierad som patienter som progredierat röntgenmässigt i den första restaging-skanningen som kräver förändring av behandlingen) exkluderas.
• Uttvättningsperiod >= 4 veckor före registrering krävs sedan den senaste dosen atezolizumab och bevacizumab.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus (PS) 0 eller 1. (Formulär finns på webbplatsen Academic and Community Cancer Research United [ACCRU]).
• Absolut neutrofilantal (ANC) >= 1000/mm ^ 3 (erhållet =< 28 dagar före registrering).
• Trombocytantal >= 60 000/mm^3 (erhållet =< 28 dagar före registrering).
• Hemoglobin >= 8,5 g/dL (erhållet =< 28 dagar före registrering).
• Totalt bilirubin =< 3 x övre normalgräns (ULN) (erhållet =< 28 dagar före registrering).
• Alaninaminotransferas (ALT) och aspartattransaminas (ASAT) =< 5 x ULN (erhållet =< 28 dagar före registrering).
• Internationellt normaliserat förhållande (INR) =< 2,3 eller protrombintid (PT) =< 6 sekunder över kontrollen ELLER om patienten får antikoagulantbehandling och INR är inom målområdet för behandlingen kreatinin =< 1,5x ULN (erhållen =< 28 dagar före registrering).

• Negativt graviditetstest utfört =< 7 dagar före registrering, endast för kvinnor i fertil ålder.

  • Obs: Om urintestet är positivt eller inte kan bekräftas som negativt, kommer ett serumgraviditetstest att krävas.
• Ge informerat skriftligt samtycke =< 28 dagar före registrering.

• Villig att återvända till den inskrivande institutionen för uppföljning (under den aktiva övervakningsfasen av studien).

  • Obs: Under den aktiva övervakningsfasen av en studie (dvs aktiv behandling) måste deltagarna vara villiga att återvända till den medgivande institutionen för uppföljning.
• Villig att tillhandahålla obligatoriska vävnadsprover och blodprover för korrelativa forskningsändamål.

Exklusions kriterier:

• Något av följande eftersom denna studie involverar ett prövningsmedel vars genotoxiska, mutagena och teratogena effekter på fostret och nyfödda är okända

  • Gravida personer
  • Vårdande personer
  • Personer i fertil ålder som är ovilliga att använda adekvat preventivmedel.
• Stor operation =< 4 veckor före registrering.
• Leverriktad terapi (transarteriell kemoembolisering [TACE], Y-90, leverriktad strålning) =< 28 dagar före registrering. Tidigare leverriktad behandling > 28 dagar före registrering är tillåten så länge som patienten har minst en mätbar obehandlad lesion enligt RECIST v1.1.
• Patienter med snabb progression av atezolizumab och bevacizumab (som utvecklats röntgenologiskt i den första omstyckningsskanningen som kräver förändring av behandlingen) exkluderas.
• Tidigare behandling =< 4 veckor före registrering med anti-CTLA-4-antikropp för HCC.
• Komorbida systemiska sjukdomar eller andra allvarliga samtidiga sjukdomar som, enligt utredarens bedömning, skulle göra patienten olämplig för inträde i denna studie eller väsentligt störa den korrekta bedömningen av säkerhet och toxicitet för de föreskrivna regimerna.

• Immunkomprometterade patienter och patienter som är kända för att vara positiva med humant immunbristvirus (HIV) och som för närvarande får antiretroviral behandling.

  • Obs: Patienter som är kända för att vara HIV-positiva, men utan kliniska bevis på ett immunförsvagat tillstånd, är berättigade till denna prövning.

• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till:

  • Pågående eller aktiv infektion exklusive hepatit C-virus (HCV)
  • Symtomatisk kongestiv hjärtsvikt
  • Instabil angina pectoris
  • Instabil hjärtarytmi
  • Psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav.
  • Aktiv infektion inklusive tuberkulos (klinisk utvärdering som inkluderar klinisk historia, fysisk undersökning och radiografiska fynd, och tuberkulos [TB]-testning i linje med lokal praxis), hepatit B (känd positivt hepatit B-virus [HBV] ytantigen [HBsAg] resultat). Patienter med en tidigare eller löst HBV-infektion (definierad som närvaron av hepatit B-kärnantikropp [anti-HBc] och frånvaro av HBsAg) är berättigade. Patienter med kronisk HBV-infektion som bevisas av detekterbart HBV-ytantigen eller HBV-deoxiribonukleinsyra (DNA) är berättigade om de får antiviral behandling och har HBV-DNA < 100 IE/ml. Patienter med aktiv eller löst hepatit C (HCV)-infektion, vilket framgår av detekterbar HCV-ribonukleinsyra (RNA) eller antikroppar är berättigade.
• Får något annat prövningsmedel som skulle anses vara en behandling för den primära neoplasmen =< 4 veckor före registrering.
• Annan aktiv malignitet =< 2 år före registrering. Undantag: Icke-melanotisk hudcancer eller karcinom-in-situ i livmoderhalsen.
• Anamnes på hjärtinfarkt =< 6 månader, eller kronisk hjärtsvikt som kräver användning av pågående underhållsbehandling för livshotande ventrikulära arytmier.
• Historik om allogen organtransplantation.

• Aktiva eller tidigare dokumenterade autoimmuna eller inflammatoriska störningar (inklusive inflammatorisk tarmsjukdom [t.ex. kolit eller Crohns sjukdom], divertikulit [med undantag för divertikulos], systemisk lupus erythematosus, sarkoidossyndrom eller Wegeners syndrom [granulomatos med polyangiit, granulomatosis, reumatoid artrit, hypofysit, uveit, etc]). Följande är undantag från detta kriterium:

  • Patienter med vitiligo eller alopeci
  • Patienter med hypotyreos (t.ex. efter Hashimoto syndrom) stabila på hormonersättning
  • Varje kronisk hudåkomma som inte kräver systemisk terapi
  • Patienter utan aktiv sjukdom under de senaste 5 åren kan inkluderas men endast efter samråd med studieläkaren
  • Patienter med celiaki kontrolleras av enbart diet
• Historik av leptomeningeal karcinomatos.
• Känd allergi eller överkänslighet mot något av studieläkemedlen eller något av studieläkemedlets hjälpämnen.

• Nuvarande eller tidigare användning av immunsuppressiv medicin =< 14 dagar före registrering. Följande är undantag från detta kriterium:

  • Intranasala, inhalerade, topikala steroider eller lokala steroidinjektioner (t.ex. intraartikulär injektion)
  • Systemiska kortikosteroider i fysiologiska doser som inte får överstiga 10 mg/dag av prednison eller motsvarande
  • Steroider som premedicinering för överkänslighetsreaktioner (t.ex. premedicinering med datortomografi [CT]-skanning).
• Mottagande av levande försvagat vaccin =< 30 dagar före registrering; Obs: Patienter, om de är inskrivna, ska inte få levande vaccin under studiebehandling och upp till 30 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen.
• All olöst toxicitet National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0 grad >= 2 från tidigare anticancerterapi med undantag för alopeci, vitiligo och laboratorievärdena som definieras i inklusionskriterierna.
• Historik med immunterapirelaterad toxicitet av grad 3 eller 4 NCI CTCAE v5.0 på grund av tidigare regim tillskriven atezolizumab.