Et fase II-studie af Nivolumab + Ipilimumab i avancerede HCC-patienter, der har udviklet sig på førstelinje Atezolizumab + Bevacizumab

Inklusionskriterier:

• Alder >= 18 år.
• HCC-diagnose bekræftet af histologi/cytologi eller klinisk af American Association for Study of Liver Diseases (AASLD) kriterier hos cirrosepatienter.
• Målbar sygdom som defineret af responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) version (v)1.1
• Lokalt fremskreden, metastatisk eller uoperabel sygdom.
• Child Pugh klasse A.
• Barcelona-klinikkens leverkræft (BCLC) stadium B (ikke modtagelig for leverstyret terapi) eller stadium C.
• Tidligere behandling med atezolizumab og bevacizumab kombination med radiografisk progression, der nødvendiggør ændring i behandling pr. behandlende læge. Patienter med hurtig progression på atezolizumab og bevacizumab (defineret som patienter, der udviklede sig radiografisk i den første genstaging-scanning, der nødvendiggør ændring i behandlingen) er udelukket.
• Udvaskningsperiode >= 4 uger før registrering er påkrævet siden sidste dosis atezolizumab og bevacizumab.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus (PS) 0 eller 1. (Formularen er tilgængelig på Academic and Community Cancer Research United [ACCRU]-webstedet).
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1000/mm ^ 3 (opnået =< 28 dage før registrering).
• Blodpladetal >= 60.000/mm^3 (opnået =< 28 dage før registrering).
• Hæmoglobin >= 8,5 g/dL (opnået =< 28 dage før registrering).
• Total bilirubin =< 3 x øvre normalgrænse (ULN) (opnået =< 28 dage før registrering).
• Alaninaminotransferase (ALT) og aspartattransaminase (AST) =< 5 x ULN (opnået =< 28 dage før registrering).
• International normaliseret ratio (INR) =< 2,3 eller protrombintid (PT) =< 6 sekunder over kontrol ELLER hvis patienten får antikoagulantbehandling, og INR er inden for målområdet for behandlingen kreatinin =< 1,5x ULN (opnået =< 28 dage før registrering).

• Negativ graviditetstest udført =< 7 dage før registrering, kun for kvinder i den fødedygtige alder.

  • Bemærk: Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet.
• Giv informeret skriftligt samtykke =< 28 dage før registrering.

• Villig til at vende tilbage til indskrivende institution for opfølgning (i den aktive overvågningsfase af undersøgelsen).

  • Bemærk: Under den aktive overvågningsfase af en undersøgelse (dvs. aktiv behandling) skal deltagerne være villige til at vende tilbage til den samtykkende institution for opfølgning.
• Villig til at levere obligatoriske vævsprøver og blodprøver til korrelative forskningsformål.

Ekskluderingskriterier:

• Enhver af følgende, fordi denne undersøgelse involverer et forsøgsmiddel, hvis genotoksiske, mutagene og teratogene virkninger på det udviklende foster og nyfødte er ukendte

  • Gravide personer
  • Sygeplejersker
  • Personer i den fødedygtige alder, som ikke er villige til at anvende passende prævention.
• Større operation =< 4 uger før registrering.
• Leverrettet terapi (transarteriel kemoembolisering [TACE], Y-90, leverrettet stråling) =< 28 dage før registrering. Tidligere leverstyret behandling > 28 dage før registrering er tilladt, så længe patienten har mindst én målbar ubehandlet læsion med RECIST v1.1.
• Patienter med hurtig progression på atezolizumab og bevacizumab (som udviklede sig radiografisk i den første genstaging-scanning, der nødvendiggør ændring i behandlingen) er udelukket.
• Forudgående behandling =< 4 uger før registrering med anti-CTLA-4 antistof for HCC.
• Komorbide systemiske sygdomme eller anden alvorlig samtidig sygdom, som efter investigatorens vurdering ville gøre patienten uegnet til at deltage i denne undersøgelse eller væsentligt forstyrre den korrekte vurdering af sikkerhed og toksicitet af de ordinerede regimer.

• Immunkompromitterede patienter og patienter, der vides at være positive med human immundefektvirus (HIV), og som i øjeblikket modtager antiretroviral behandling.

  • Bemærk: Patienter, der vides at være HIV-positive, men uden kliniske beviser for en immunkompromitteret tilstand, er kvalificerede til dette forsøg.

• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til:

  • Igangværende eller aktiv infektion med undtagelse af hepatitis C-virus (HCV)
  • Symptomatisk kongestiv hjertesvigt
  • Ustabil angina pectoris
  • Ustabil hjertearytmi
  • Psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav.
  • Aktiv infektion, herunder tuberkulose (klinisk evaluering, der omfatter klinisk historie, fysisk undersøgelse og røntgenundersøgelser og tuberkulose [TB] test i overensstemmelse med lokal praksis), hepatitis B (kendt positivt hepatitis B virus [HBV] overfladeantigen [HBsAg] resultat). Patienter med en tidligere eller løst HBV-infektion (defineret som tilstedeværelsen af ​​hepatitis B-kerneantistof [anti-HBc] og fravær af HBsAg) er kvalificerede. Patienter med kronisk HBV-infektion som påvist af påviselig HBV-overfladeantigen eller HBV-deoxyribonukleinsyre (DNA) er kvalificerede, hvis de er i antiviral behandling og har HBV-DNA < 100 IE/ml. Patienter med aktiv eller resolveret hepatitis C (HCV)-infektion som påvist ved påviselig HCV-ribonukleinsyre (RNA) eller antistof er kvalificerede.
• Modtagelse af ethvert andet forsøgsmiddel, der vil blive betragtet som en behandling for den primære neoplasma =< 4 uger før registrering.
• Anden aktiv malignitet =< 2 år før registrering. Undtagelser: Ikke-melanotisk hudkræft eller carcinom-in-situ i livmoderhalsen.
• Anamnese med myokardieinfarkt =< 6 måneder eller kongestiv hjertesvigt, der kræver brug af løbende vedligeholdelsesbehandling for livstruende ventrikulære arytmier.
• Historie om allogen organtransplantation.

• Aktive eller tidligere dokumenterede autoimmune eller inflammatoriske lidelser (herunder inflammatorisk tarmsygdom [f.eks. colitis eller Crohns sygdom], diverticulitis [med undtagelse af diverticulosis], systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitis, granulomatose reumatoid arthritis, hypofysitis, uveitis osv.]). Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

  • Patienter med vitiligo eller alopeci
  • Patienter med hypothyroidisme (f.eks. efter Hashimoto syndrom) stabile på hormonudskiftning
  • Enhver kronisk hudlidelse, der ikke kræver systemisk terapi
  • Patienter uden aktiv sygdom inden for de sidste 5 år kan inkluderes, men kun efter samråd med undersøgelseslægen
  • Patienter med cøliaki kontrolleret af diæt alene
• Anamnese med leptomeningeal carcinomatose.
• Kendt allergi eller overfølsomhed over for et hvilket som helst af undersøgelseslægemidlerne eller et hvilket som helst af undersøgelseslægemidlets hjælpestoffer.

• Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin =< 14 dage før registrering. Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

  • Intranasale, inhalerede, topiske steroider eller lokale steroidinjektioner (f.eks. intraartikulær injektion)
  • Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, der ikke må overstige 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende
  • Steroider som præmedicinering til overfølsomhedsreaktioner (f.eks. computertomografi [CT] scanning præmedicinering).
• Modtagelse af levende svækket vaccine =< 30 dage før registrering; Bemærk: Patienter, hvis de er tilmeldt, bør ikke modtage levende vaccine, mens de er i undersøgelsesbehandling og op til 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Enhver uafklaret toksicitet National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0 grad >= 2 fra tidligere anticancerterapi med undtagelse af alopeci, vitiligo og laboratorieværdierne defineret i inklusionskriterierne.
• Anamnese med grad 3 eller 4 immunterapirelateret toksicitet NCI CTCAE v5.0 på grund af tidligere regime tilskrevet atezolizumab.