Badanie fazy II niwolumabu + ipilimumabu u pacjentów z zaawansowanym HCC, u których wystąpiła progresja podczas leczenia pierwszego rzutu atezolizumabem + bewacyzumabem

Kryteria przyjęcia:

• Wiek >= 18 lat.
• Rozpoznanie HCC potwierdzone histologicznie/cytologicznie lub klinicznie według kryteriów American Association for Study of Liver Diseases (AASLD) u pacjentów z marskością wątroby.
• Mierzalna choroba zdefiniowana w kryteriach oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) wersja (v) 1.1
• Choroba miejscowo zaawansowana, przerzutowa lub nieoperacyjna.
• Dziecko Pugh klasa A.
• Rak wątroby w klinice w Barcelonie (BCLC) w stadium B (niepodlegający terapii ukierunkowanej na wątrobę) lub w stadium C.
• Wcześniejsze leczenie skojarzone atezolizumabem i bewacyzumabem z progresją radiograficzną wymagającą zmiany leczenia przez lekarza prowadzącego. Pacjenci z szybką progresją podczas leczenia atezolizumabem i bewacyzumabem (zdefiniowani jako pacjenci, u których stwierdzono radiograficzną progresję w pierwszym skanie ponownej oceny, co wymaga zmiany leczenia) są wykluczeni.
• Wymagany jest okres wypłukiwania >= 4 tygodnie przed rejestracją od ostatniej dawki atezolizumabu i bewacyzumabu.
• Stan sprawności (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1. (Formularz jest dostępny na stronie internetowej Academic and Community Cancer Research United [ACCRU]).
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1000/mm^3 (otrzymana =< 28 dni przed rejestracją).
• Liczba płytek krwi >= 60 000/mm^3 (uzyskana =< 28 dni przed rejestracją).
• Hemoglobina >= 8,5 g/dL (otrzymana =< 28 dni przed rejestracją).
• Bilirubina całkowita =< 3 x górna granica normy (GGN) (otrzymana =< 28 dni przed rejestracją).
• Aminotransferaza alaninowa (ALT) i transaminaza asparaginianowa (AST) =< 5 x GGN (oznaczone =< 28 dni przed rejestracją).
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) =< 2,3 lub czas protrombinowy (PT) =< 6 sekund powyżej wartości kontrolnej LUB jeśli pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe i INR mieści się w docelowym zakresie terapii kreatynina =< 1,5 x ULN (uzyskane =< 28 dni przed rejestracja).

• Negatywny test ciążowy wykonany =< 7 dni przed rejestracją, tylko dla kobiet w wieku rozrodczym.

  • Uwaga: Jeśli wynik testu moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest ujemny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy.
• Wyraź świadomą pisemną zgodę =< 28 dni przed rejestracją.

• Chęć powrotu do instytucji rejestrującej w celu kontynuacji (podczas fazy aktywnego monitorowania badania).

  • Uwaga: Podczas fazy aktywnego monitorowania badania (tj. aktywnego leczenia) uczestnicy muszą wyrazić chęć powrotu do instytucji wyrażającej zgodę w celu obserwacji.
• Chęć dostarczenia obowiązkowych próbek tkanek i próbek krwi do celów badań porównawczych.

Kryteria wyłączenia:

• Którekolwiek z poniższych, ponieważ to badanie obejmuje badany czynnik, którego genotoksyczne, mutagenne i teratogenne skutki dla rozwijającego się płodu i noworodka są nieznane

  • Osoby w ciąży
  • Osoby pielęgniarskie
  • Osoby w wieku rozrodczym, które nie chcą stosować odpowiedniej antykoncepcji.
• Duża operacja =< 4 tygodnie przed rejestracją.
• Terapia ukierunkowana na wątrobę (chemoembolizacja przeztętnicza [TACE], Y-90, radioterapia ukierunkowana na wątrobę) =< 28 dni przed rejestracją. Dozwolona jest wcześniejsza terapia ukierunkowana na wątrobę > 28 dni przed rejestracją, o ile u pacjenta występuje co najmniej jedna mierzalna nieleczona zmiana według RECIST v1.1.
• Pacjenci z szybką progresją podczas leczenia atezolizumabem i bewacizumabem (u których radiologiczna progresja wystąpiła w pierwszym skanie ponownej oceny, co wymaga zmiany leczenia) są wykluczeni.
• Wcześniejsze leczenie =< 4 tygodnie przed rejestracją z przeciwciałem anty-CTLA-4 dla HCC.
• Współistniejące choroby ogólnoustrojowe lub inne ciężkie współistniejące choroby, które w ocenie badacza uczyniłyby pacjenta nieodpowiednim do włączenia do tego badania lub znacząco zakłóciłyby właściwą ocenę bezpieczeństwa i toksyczności przepisanych schematów leczenia.

• Pacjenci z obniżoną odpornością i pacjenci, u których stwierdzono ludzki wirus niedoboru odporności (HIV) i obecnie otrzymujący leczenie przeciwretrowirusowe.

  • Uwaga: Pacjenci, u których wiadomo, że są nosicielami wirusa HIV, ale bez klinicznych objawów obniżonej odporności, kwalifikują się do tego badania.

• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi:

  • Trwająca lub czynna infekcja z wyłączeniem wirusowego zapalenia wątroby typu C (HCV)
  • Objawowa zastoinowa niewydolność serca
  • Niestabilna dusznica bolesna
  • Niestabilna arytmia serca
  • Choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczałyby zgodność z wymogami badania.
  • Czynna infekcja, w tym gruźlica (ocena kliniczna obejmująca wywiad kliniczny, badanie przedmiotowe i wyniki badań radiologicznych oraz badanie na gruźlicę zgodnie z lokalną praktyką), wirusowe zapalenie wątroby typu B (znany dodatni wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego [HBsAg] wirusa zapalenia wątroby typu B [HBV]). Kwalifikują się pacjenci z przebytym lub uleczonym zakażeniem HBV (zdefiniowanym jako obecność przeciwciał przeciwko rdzeniu wirusa zapalenia wątroby typu B [anty-HBc] i brak HBsAg). Pacjenci z przewlekłym zakażeniem HBV, potwierdzonym wykrywalnym antygenem powierzchniowym HBV lub kwasem dezoksyrybonukleinowym (DNA) HBV, kwalifikują się do leczenia przeciwwirusowego i mają DNA HBV < 100 IU/ml. Kwalifikują się pacjenci z aktywnym lub rozwiązanym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV), potwierdzonym wykrywalnym kwasem rybonukleinowym (RNA) lub przeciwciałem HCV.
• Przyjmowanie jakiegokolwiek innego środka badanego, który można by uznać za leczenie pierwotnego nowotworu =< 4 tygodnie przed rejestracją.
• Inny aktywny nowotwór złośliwy =< 2 lata przed rejestracją. Wyjątki: nieczerniakowy rak skóry lub rak in situ szyjki macicy.
• Zawał mięśnia sercowego w wywiadzie =< 6 miesięcy lub zastoinowa niewydolność serca wymagająca stosowania ciągłego leczenia podtrzymującego w przypadku zagrażających życiu komorowych zaburzeń rytmu.
• Historia allogenicznych przeszczepów narządów.

• Czynne lub wcześniej udokumentowane choroby autoimmunologiczne lub zapalne (w tym choroba zapalna jelit [np. reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie przysadki, zapalenie błony naczyniowej oka itp.]). Następujące wyjątki od tego kryterium:

  • Pacjenci z bielactwem lub łysieniem
  • Pacjenci z niedoczynnością tarczycy (np. po zespole Hashimoto) stabilni po hormonalnej terapii hormonalnej
  • Każda przewlekła choroba skóry, która nie wymaga leczenia ogólnoustrojowego
  • Pacjenci bez czynnej choroby w ciągu ostatnich 5 lat mogą zostać włączeni, ale tylko po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie
  • Pacjenci z celiakią kontrolowaną samą dietą
• Historia raka opon mózgowo-rdzeniowych.
• Znana alergia lub nadwrażliwość na którykolwiek z badanych leków lub którąkolwiek substancję pomocniczą badanego leku.

• Obecne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych =< 14 dni przed rejestracją. Następujące wyjątki od tego kryterium:

  • Donosowe, wziewne, miejscowe steroidy lub miejscowe wstrzyknięcia steroidów (np. wstrzyknięcie dostawowe)
  • Ogólnoustrojowe kortykosteroidy w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających 10 mg/dobę prednizonu lub jego odpowiednika
  • Steroidy jako premedykacja w reakcjach nadwrażliwości (np. premedykacja tomografii komputerowej [CT]).
• Otrzymanie żywej atenuowanej szczepionki =< 30 dni przed rejestracją; Uwaga: Pacjenci, jeśli zostali włączeni, nie powinni otrzymywać żywej szczepionki podczas leczenia badanego leku i do 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
• Każda nierozwiązana toksyczność National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0 stopień >= 2 z poprzedniej terapii przeciwnowotworowej, z wyjątkiem łysienia, bielactwa i wartości laboratoryjnych określonych w kryteriach włączenia.
• Historia toksyczności związanej z immunoterapią stopnia 3. lub 4. NCI CTCAE v5.0 z powodu wcześniejszego schematu leczenia przypisanego atezolizumabowi.