Uno studio di fase II su nivolumab + ipilimumab in pazienti con carcinoma epatocellulare avanzato che sono progrediti in prima linea con atezolizumab + bevacizumab

Criterio di inclusione:

• Età >= 18 anni.
• Diagnosi di HCC confermata da istologia/citologia o clinicamente dai criteri dell'American Association for Study of Liver Diseases (AASLD) in pazienti cirrotici.
• Malattia misurabile come definita dai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) versione (v) 1.1
• Malattia localmente avanzata, metastatica o non resecabile.
• Bambino Pugh classe A.
• Cancro al fegato della clinica di Barcellona (BCLC) stadio B (non suscettibile di terapia diretta al fegato) o stadio C.
• Trattamento precedente con combinazione di atezolizumab e bevacizumab con progressione radiografica che richiede una modifica del trattamento da parte del medico curante. Sono esclusi i pazienti con rapida progressione con atezolizumab e bevacizumab (definiti come pazienti che sono progrediti radiograficamente nella prima scansione di ristadiazione che richiede un cambiamento nel trattamento).
• È richiesto un periodo di washout >= 4 settimane prima della registrazione dall'ultima dose di atezolizumab e bevacizumab.
• Performance status (PS) 0 o 1 dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG). (Il modulo è disponibile sul sito Web Academic and Community Cancer Research United [ACCRU]).
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1000/mm^3 (ottenuta =<28 giorni prima della registrazione).
• Conta piastrinica >= 60.000/mm^3 (ottenuta =< 28 giorni prima della registrazione).
• Emoglobina >= 8,5 g/dL (ottenuta =< 28 giorni prima della registrazione).
• Bilirubina totale = < 3 x limite superiore della norma (ULN) (ottenuta = < 28 giorni prima della registrazione).
• Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato transaminasi (AST) =<5 x ULN (ottenuto =<28 giorni prima della registrazione).
• Rapporto internazionale normalizzato (INR) =< 2,3 o tempo di protrombina (PT) =< 6 secondi al di sopra del controllo OPPURE se il paziente sta ricevendo una terapia anticoagulante e l'INR rientra nell'intervallo target della terapia creatinina =< 1,5x ULN (ottenuta =< 28 giorni prima registrazione).

• Test di gravidanza negativo eseguito = < 7 giorni prima della registrazione, solo per donne in età fertile.

  • Nota: se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero.
• Fornire il consenso scritto informato =<28 giorni prima della registrazione.

• Disponibilità a tornare all'istituto di iscrizione per il follow-up (durante la fase di monitoraggio attivo dello studio).

  • Nota: durante la fase di monitoraggio attivo di uno studio (ovvero, trattamento attivo), i partecipanti devono essere disposti a tornare all'istituto consenziente per il follow-up.
• Disponibilità a fornire campioni di tessuto e campioni di sangue obbligatori per scopi di ricerca correlativa.

Criteri di esclusione:

• Uno dei seguenti perché questo studio coinvolge un agente sperimentale i cui effetti genotossici, mutageni e teratogeni sullo sviluppo del feto e del neonato sono sconosciuti

  • Persone in gravidanza
  • Persone infermieristiche
  • Persone in età fertile che non sono disposte a utilizzare una contraccezione adeguata.
• Chirurgia maggiore =<4 settimane prima della registrazione.
• Terapia diretta al fegato (chemioembolizzazione transarteriosa [TACE], Y-90, radiazioni dirette al fegato) = <28 giorni prima della registrazione. È consentita una precedente terapia diretta al fegato > 28 giorni prima della registrazione, purché il paziente abbia almeno una lesione non trattata misurabile secondo RECIST v1.1.
• Sono esclusi i pazienti con rapida progressione con atezolizumab e bevacizumab (che sono progrediti radiograficamente nella prima scansione di ristadiazione che richiede un cambiamento nel trattamento).
• Trattamento precedente = <4 settimane prima della registrazione con anticorpi anti-CTLA-4 per HCC.
• - Malattie sistemiche comorbide o altre gravi malattie concomitanti che, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il paziente inadatto all'ingresso in questo studio o interferirebbero in modo significativo con la corretta valutazione della sicurezza e della tossicità dei regimi prescritti.

• Pazienti immunocompromessi e pazienti noti per essere positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) e attualmente sottoposti a terapia antiretrovirale.

  • Nota: i pazienti noti per essere HIV positivi, ma senza evidenza clinica di uno stato immunocompromesso, sono eleggibili per questo studio.

• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a:

  • Infezione in corso o attiva escluso il virus dell'epatite C (HCV)
  • Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica
  • Angina pectoris instabile
  • Aritmia cardiaca instabile
  • Malattie psichiatriche / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti di studio.
  • Infezione attiva inclusa la tubercolosi (valutazione clinica che include storia clinica, esame fisico e risultati radiografici e test della tubercolosi [TB] in linea con la pratica locale), epatite B (risultato positivo noto per l'antigene di superficie del virus dell'epatite B [HBV] [HBsAg]). Sono idonei i pazienti con un'infezione da HBV pregressa o risolta (definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B [anti-HBc] e assenza di HBsAg). I pazienti con infezione cronica da HBV come evidenziato dall'antigene di superficie dell'HBV rilevabile o dall'acido desossiribonucleico (DNA) dell'HBV sono idonei se in terapia antivirale e hanno DNA dell'HBV < 100 UI/mL. Sono ammissibili i pazienti con infezione da epatite C (HCV) attiva o risolta, come evidenziato dall'acido ribonucleico (RNA) o dall'anticorpo dell'HCV rilevabile.
• Ricezione di qualsiasi altro agente sperimentale che sarebbe considerato un trattamento per la neoplasia primaria = <4 settimane prima della registrazione.
• Altro tumore maligno attivo = <2 anni prima della registrazione. Eccezioni: cancro della pelle non melanotico o carcinoma in situ della cervice.
• Storia di infarto del miocardio = < 6 mesi o insufficienza cardiaca congestizia che richiede l'uso di una terapia di mantenimento continua per aritmie ventricolari pericolose per la vita.
• Storia del trapianto di organi allogenici.

• Malattie autoimmuni o infiammatorie attive o precedentemente documentate (inclusa malattia infiammatoria intestinale [per es. artrite reumatoide, ipofisite, uveite, ecc]). Fanno eccezione a questo criterio:

  • Pazienti con vitiligine o alopecia
  • Pazienti con ipotiroidismo (ad esempio, a seguito della sindrome di Hashimoto) stabile con sostituzione ormonale
  • Qualsiasi condizione cronica della pelle che non richieda una terapia sistemica
  • I pazienti senza malattia attiva negli ultimi 5 anni possono essere inclusi, ma solo dopo aver consultato il medico dello studio
  • Pazienti con malattia celiaca controllati dalla sola dieta
• Storia di carcinomatosi leptomeningea.
• Allergia o ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio o a uno qualsiasi degli eccipienti del farmaco in studio.

• Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressori = < 14 giorni prima della registrazione. Fanno eccezione a questo criterio:

  • Steroidi intranasali, inalatori, topici o iniezioni locali di steroidi (ad es. iniezione intrarticolare)
  • Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche non superiori a 10 mg/die di prednisone o suo equivalente
  • Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad esempio, premedicazione con tomografia computerizzata [TC]).
• Ricevimento del vaccino vivo attenuato =< 30 giorni prima della registrazione; Nota: i pazienti, se arruolati, non devono ricevere vaccino vivo durante il trattamento in studio e fino a 30 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio.
• Qualsiasi tossicità irrisolta National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0 grado >= 2 dalla precedente terapia antitumorale con l'eccezione di alopecia, vitiligine e i valori di laboratorio definiti nei criteri di inclusione.
• Storia di tossicità correlata all'immunoterapia di grado 3 o 4 NCI CTCAE v5.0 dovuta a precedente regime attribuito ad atezolizumab.