Исследование фазы II комбинации ниволумаб + ипилимумаб у пациентов с прогрессирующим ГЦК, у которых прогрессировало лечение первой линии атезолизумаб + бевацизумаб

Критерии включения:

• Возраст >= 18 лет.
• Диагноз ГЦР подтверждается гистологически/цитологически или клинически критериями Американской ассоциации изучения заболеваний печени (AASLD) у пациентов с циррозом печени.
• Поддающееся измерению заболевание, как определено Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST), версия (v) 1.1
• Местнораспространенное, метастатическое или нерезектабельное заболевание.
• Чайлд-Пью класс А.
• Рак печени в клинике Барселоны (BCLC) стадия B (не поддается терапии, направленной на печень) или стадия C.
• Предшествующее лечение комбинацией атезолизумаба и бевацизумаба с рентгенологическим прогрессированием, которое требует изменения лечения по указанию лечащего врача. Исключаются пациенты с быстрым прогрессированием на фоне терапии атезолизумабом и бевацизумабом (определяемые как пациенты, у которых рентгенологически прогрессировало при первом повторном сканировании, что требует изменения лечения).
• Требуется период вымывания >= 4 недель до регистрации с момента последней дозы атезолизумаба и бевацизумаба.
• Статус эффективности (PS) Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1. (Форма доступна на веб-сайте организации Academic and Community Cancer Research United [ACCRU]).
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1000/мкл ^ 3 (получено =< 28 дней до регистрации).
• Количество тромбоцитов >= 60 000/мм^3 (получено =< 28 дней до регистрации).
• Гемоглобин >= 8,5 г/дл (получено =< 28 дней до регистрации).
• Общий билирубин = < 3 x верхняя граница нормы (ВГН) (получено = < 28 дней до регистрации).
• Аланинаминотрансфераза (ALT) и аспартатаминотрансфераза (AST) = < 5 x ULN (получено = < 28 дней до регистрации).
• Международное нормализованное отношение (МНО) = < 2,3 или протромбиновое время (ПВ) = < 6 секунд выше контроля ИЛИ, если пациент получает антикоагулянтную терапию и МНО находится в пределах целевого диапазона терапии креатинин = < 1,5x ВГН (получено = < 28 дней до Регистрация).

• Отрицательный тест на беременность, сделанный =< 7 дней до регистрации, только для женщин детородного возраста.

  • Примечание. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.
• Предоставить информированное письменное согласие = < 28 дней до регистрации.

• Готов вернуться в регистрирующее учреждение для последующего наблюдения (во время фазы активного мониторинга исследования).

  • Примечание. Во время фазы активного мониторинга исследования (т. е. активного лечения) участники должны быть готовы вернуться в учреждение, давшее согласие, для последующего наблюдения.
• Готовы предоставить обязательные образцы тканей и образцы крови для соответствующих исследовательских целей.

Критерий исключения:

• Любое из следующего, поскольку в этом исследовании используется исследуемый агент, генотоксическое, мутагенное и тератогенное действие которого на развивающийся плод и новорожденного неизвестно

  • Беременные
  • Уход за больными
  • Лица детородного возраста, которые не желают использовать адекватную контрацепцию.
• Серьезная операция =< 4 недель до регистрации.
• Терапия, направленная на печень (трансартериальная химиоэмболизация [TACE], Y-90, направленное на печень облучение) = < 28 дней до регистрации. Предварительная терапия, направленная на печень > 28 дней до регистрации, разрешена, если у пациента имеется хотя бы одно измеримое нелеченое поражение по RECIST v1.1.
• Исключаются пациенты с быстрым прогрессированием на фоне терапии атезолизумабом и бевацизумабом (у которых рентгенологически прогрессировало при первом повторном сканировании, требующем изменения лечения).
• Предварительное лечение = < 4 недель до регистрации антитела против CTLA-4 для лечения ГЦК.
• Сопутствующие системные заболевания или другие тяжелые сопутствующие заболевания, которые, по мнению исследователя, могут сделать пациента неприемлемым для включения в данное исследование или существенно помешать надлежащей оценке безопасности и токсичности назначенных схем.

• Пациенты с ослабленным иммунитетом и пациенты, у которых известно, что они инфицированы вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), и в настоящее время получают антиретровирусную терапию.

  • Примечание. Пациенты, о которых известно, что они ВИЧ-позитивны, но без клинических признаков иммунодефицита, имеют право на участие в этом испытании.

• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, но не ограничиваясь:

  • Текущая или активная инфекция, за исключением вируса гепатита С (HCV)
  • Симптоматическая застойная сердечная недостаточность
  • Нестабильная стенокардия
  • Нестабильная сердечная аритмия
  • Психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают выполнение требований исследования.
  • Активная инфекция, включая туберкулез (клиническая оценка, включающая анамнез, физикальное обследование и рентгенографические данные, а также тестирование на туберкулез [ТБ] в соответствии с местной практикой), гепатит В (известный положительный результат на поверхностный антиген вируса гепатита В [HBV] [HBsAg]). Пациенты с перенесенной или разрешенной инфекцией ВГВ (определяемой как наличие ядерных антител против гепатита В [анти-HBc] и отсутствие HBsAg) имеют право на участие. Пациенты с хронической инфекцией ВГВ, о чем свидетельствует определяемый поверхностный антиген ВГВ или дезоксирибонуклеиновая кислота (ДНК) ВГВ, имеют право на участие, если они проходят противовирусную терапию и имеют ДНК ВГВ < 100 МЕ/мл. Пациенты с активной или разрешенной инфекцией гепатита С (ВГС), о чем свидетельствует определяемая рибонуклеиновая кислота (РНК) ВГС или антитела, имеют право на участие.
• Получение любого другого исследуемого препарата, который будет рассматриваться как лечение первичного новообразования = < 4 недель до регистрации.
• Другое активное злокачественное новообразование =< 2 лет до регистрации. Исключения: немеланотический рак кожи или карцинома in situ шейки матки.
• Инфаркт миокарда в анамнезе < 6 месяцев или застойная сердечная недостаточность, требующая постоянной поддерживающей терапии при угрожающих жизни желудочковых аритмиях.
• История аллогенной трансплантации органов.

• Активные или ранее подтвержденные аутоиммунные или воспалительные заболевания (включая воспалительные заболевания кишечника [например, колит или болезнь Крона], дивертикулит [за исключением дивертикулеза], системную красную волчанку, синдром саркоидоза или синдром Вегенера [гранулематоз с полиангиитом, болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, гипофизит, увеит и др.]). Исключениями из этого критерия являются:

  • Пациенты с витилиго или алопецией
  • Пациенты с гипотиреозом (например, после синдрома Хашимото), стабильные при заместительной гормональной терапии.
  • Любое хроническое заболевание кожи, не требующее системной терапии.
  • Пациенты без активного заболевания за последние 5 лет могут быть включены, но только после консультации с врачом-исследователем.
  • Пациенты с глютеновой болезнью, контролируемой только диетой
• История лептоменингеального карциноматоза.
• Известная аллергия или гиперчувствительность к любому из исследуемых препаратов или любому из вспомогательных веществ исследуемого препарата.

• Текущее или предшествующее использование иммунодепрессантов = < 14 дней до регистрации. Исключениями из этого критерия являются:

  • Интраназальные, ингаляционные, местные стероиды или местные инъекции стероидов (например, внутрисуставная инъекция)
  • Системные кортикостероиды в физиологических дозах, не превышающих 10 мг/сут преднизолона или его эквивалента
  • Стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, компьютерная томография [КТ] премедикация).
• Получение живой аттенуированной вакцины =< 30 дней до регистрации; Примечание: пациенты, если они зарегистрированы, не должны получать живую вакцину во время лечения исследуемым препаратом и в течение 30 дней после последней дозы исследуемого препарата.
• Любая неразрешенная токсичность Национального института рака (NCI) по общим терминологическим критериям нежелательных явлений (CTCAE) версии 5.0 >= 2 после предшествующей противоопухолевой терапии, за исключением алопеции, витилиго и лабораторных показателей, определенных в критериях включения.
• Связанная с иммунотерапией токсичность 3 или 4 степени в анамнезе NCI CTCAE v5.0 из-за предшествующего режима, приписываемого атезолизумабу.