II.

Kritéria pro zařazení:

• Věk >= 18 let.
• Diagnóza HCC potvrzená histologicky/cytologicky nebo klinicky podle kritérií American Association for Study of Liver Diseases (AASLD) u pacientů s cirhózou.
• Měřitelné onemocnění definované kritérii hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) verze (v)1.1
• Lokálně pokročilé, metastatické nebo neresekovatelné onemocnění.
• Dítě Pugh třídy A.
• Barcelonská klinika karcinomu jater (BCLC) stadium B (nevhodné k léčbě zaměřené na játra) nebo stadium C.
• Předchozí léčba kombinací atezolizumab a bevacizumab s radiografickou progresí, která vyžaduje změnu léčby u ošetřujícího lékaře. Pacienti s rychlou progresí při léčbě atezolizumabem a bevacizumabem (definovaní jako pacienti, kteří progredovali radiograficky při prvním restagingovém skenu, který vyžaduje změnu léčby), jsou vyloučeni.
• Od poslední dávky atezolizumabu a bevacizumabu je vyžadována eliminační doba >= 4 týdny před registrací.
• Stav výkonnosti (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1. (Formulář je k dispozici na webových stránkách Academic and Community Cancer Research United [ACCRU]).
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1000/mm^ 3 (získáno =< 28 dní před registrací).
• Počet krevních destiček >= 60 000/mm^3 (získáno =< 28 dní před registrací).
• Hemoglobin >= 8,5 g/dl (získáno =< 28 dní před registrací).
• Celkový bilirubin =< 3 x horní hranice normálu (ULN) (získáno =< 28 dní před registrací).
• Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartáttransamináza (AST) =< 5 x ULN (získáno =< 28 dní před registrací).
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) =< 2,3 nebo protrombinový čas (PT) =< 6 sekund nad kontrolou NEBO pokud pacient dostává antikoagulační léčbu a INR je v cílovém rozmezí léčby, kreatinin =< 1,5x ULN (získáno =< 28 dní před Registrace).

• Negativní těhotenský test proveden =< 7 dní před registrací, pouze pro ženy ve fertilním věku.

  • Poznámka: Pokud je test moči pozitivní nebo jej nelze potvrdit jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test.
• Poskytněte informovaný písemný souhlas =< 28 dní před registrací.

• Ochota vrátit se do zapisující instituce za účelem sledování (během aktivní monitorovací fáze studie).

  • Poznámka: Během fáze aktivního monitorování studie (tj. aktivní léčby) musí být účastníci ochotni vrátit se do schvalující instituce za účelem sledování.
• Ochota poskytnout povinné vzorky tkání a krevní vzorky pro účely korelativního výzkumu.

Kritéria vyloučení:

• Kterýkoli z následujících, protože tato studie zahrnuje zkoumanou látku, jejíž genotoxické, mutagenní a teratogenní účinky na vyvíjející se plod a novorozence nejsou známy

  • Těhotné osoby
  • Ošetřující osoby
  • Osoby ve fertilním věku, které nejsou ochotny používat vhodnou antikoncepci.
• Velká operace = < 4 týdny před registrací.
• Terapie řízená játry (transarteriální chemoembolizace [TACE], Y-90, ozařování řízená játry) =< 28 dní před registrací. Předchozí terapie zaměřená na játra > 28 dní před registrací je povolena, pokud má pacient alespoň jednu měřitelnou neléčenou lézi podle RECIST v1.1.
• Pacienti s rychlou progresí při léčbě atezolizumabem a bevacizumabem (kteří radiograficky progredovali v prvním restagingovém skenu, který vyžaduje změnu léčby), jsou vyloučeni.
• Předchozí léčba =< 4 týdny před registrací protilátkou anti-CTLA-4 pro HCC.
• Komorbidní systémová onemocnění nebo jiná závažná souběžná onemocnění, která by podle úsudku zkoušejícího učinila pacienta nevhodným pro vstup do této studie nebo by významně narušovaly řádné hodnocení bezpečnosti a toxicity předepsaných režimů.

• Imunokompromitovaní pacienti a pacienti, o kterých je známo, že jsou pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) a v současné době dostávají antiretrovirovou léčbu.

  • Poznámka: Pro tuto studii jsou způsobilí pacienti, o kterých je známo, že jsou HIV pozitivní, ale bez klinických důkazů o imunokompromitovaném stavu.

• Nekontrolovaná interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na:

  • Probíhající nebo aktivní infekce s výjimkou viru hepatitidy C (HCV)
  • Symptomatické městnavé srdeční selhání
  • Nestabilní angina pectoris
  • Nestabilní srdeční arytmie
  • Psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování studijních požadavků.
  • Aktivní infekce včetně tuberkulózy (klinické vyšetření, které zahrnuje klinickou anamnézu, fyzikální vyšetření a rentgenové nálezy a vyšetření na tuberkulózu [TB] v souladu s místní praxí), hepatitida B (známý pozitivní výsledek povrchového antigenu viru hepatitidy B [HBV] [HBsAg]). Vhodné jsou pacienti s prodělanou nebo vyléčenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost jádrové protilátky proti hepatitidě B [anti-HBc] a nepřítomnost HBsAg). Pacienti s chronickou infekcí HBV, o níž svědčí detekovatelný povrchový antigen HBV nebo deoxyribonukleová kyselina (DNA) HBV, jsou způsobilí, pokud jsou na antivirové léčbě a mají HBV DNA < 100 IU/ml. Pacienti s aktivní nebo vyléčenou infekcí hepatitidy C (HCV), jak je prokázáno detekovatelnou HCV ribonukleovou kyselinou (RNA) nebo protilátkou, jsou způsobilí.
• Příjem jakéhokoli jiného zkoumaného přípravku, který by byl považován za léčbu primárního novotvaru = < 4 týdny před registrací.
• Jiná aktivní malignita =< 2 roky před registrací. Výjimky: Nemelanotická rakovina kůže nebo karcinom děložního čípku in situ.
• Infarkt myokardu v anamnéze = < 6 měsíců nebo městnavé srdeční selhání vyžadující pokračující udržovací léčbu život ohrožujících komorových arytmií.
• Alogenní transplantace orgánů v anamnéze.

• Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy (včetně zánětlivého onemocnění střev [např. kolitida nebo Crohnova choroba], divertikulitida [s výjimkou divertikulózy], systémový lupus erythematodes, syndrom sarkoidózy nebo Wegenerův syndrom [granulomatóza s polyangiitidou, Grabsova choroba, revmatoidní artritida, hypofyzitida, uveitida atd.]). Následující výjimky z tohoto kritéria:

  • Pacienti s vitiligem nebo alopecií
  • Pacienti s hypotyreózou (např. po Hashimotově syndromu) stabilní na hormonální substituci
  • Jakékoli chronické kožní onemocnění, které nevyžaduje systémovou léčbu
  • Pacienti bez aktivního onemocnění v posledních 5 letech mohou být zařazeni, ale pouze po konzultaci s lékařem studie
  • Pacienti s celiakií kontrolovaní pouze dietou
• Leptomeningeální karcinomatóza v anamnéze.
• Známá alergie nebo přecitlivělost na kterékoli ze studovaných léčiv nebo na kteroukoli pomocnou látku studovaného léčiva.

• Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace =< 14 dní před registrací. Následující výjimky z tohoto kritéria:

  • Intranazální, inhalační, topické steroidy nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce)
  • Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách nepřesahujících 10 mg/den prednisonu nebo jeho ekvivalentu
  • Steroidy jako premedikace při hypersenzitivních reakcích (např. premedikace pomocí počítačové tomografie [CT]).
• Příjem živé atenuované vakcíny =< 30 dní před registrací; Poznámka: Pacienti, pokud jsou zařazeni, by neměli dostávat živou vakcínu během studijní léčby a až 30 dní po poslední dávce studijní léčby.
• Jakákoli nevyřešená toxicita National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0 stupeň >= 2 z předchozí protinádorové léčby s výjimkou alopecie, vitiliga a laboratorních hodnot definovaných v kritériích pro zařazení.
• Anamnéza toxicity 3. nebo 4. stupně související s imunoterapií NCI CTCAE v5.0 v důsledku předchozího režimu připisovaného atezolizumabu.