Een Fase II-studie van Nivolumab + Ipilimumab bij HCC-patiënten in een gevorderd stadium die vooruitgang hebben geboekt op eerstelijns Atezolizumab + Bevacizumab

Inclusiecriteria:

• Leeftijd >= 18 jaar.
• HCC-diagnose bevestigd door histologie/cytologie of klinisch door criteria van de American Association for Study of Liver Diseases (AASLD) bij patiënten met cirrose.
• Meetbare ziekte zoals gedefinieerd door Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) versie (v)1.1
• Lokaal gevorderde, metastatische of inoperabele ziekte.
• Kind Pugh klasse A.
• Barcelona clinic leverkanker (BCLC) stadium B (niet vatbaar voor levergerichte therapie) of stadium C.
• Eerdere behandeling met combinatie van atezolizumab en bevacizumab met radiologische progressie die wijziging van de behandeling per behandelend arts noodzakelijk maakt. Patiënten met snelle progressie op atezolizumab en bevacizumab (gedefinieerd als patiënten die radiografisch progressie vertoonden in de eerste reststadiumscan die verandering van behandeling noodzakelijk maakt) zijn uitgesloten.
• Wash-outperiode >= 4 weken voorafgaand aan registratie is vereist sinds de laatste dosis atezolizumab en bevacizumab.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus (PS) 0 of 1. (Formulier is beschikbaar op de website Academic and Community Cancer Research United [ACCRU]).
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1000/mm ^ 3 (verkregen =< 28 dagen voorafgaand aan registratie).
• Aantal bloedplaatjes >= 60.000/mm^3 (verkregen =< 28 dagen voorafgaand aan registratie).
• Hemoglobine >= 8,5 g/dL (verkregen =< 28 dagen voorafgaand aan registratie).
• Totaal bilirubine =< 3 x bovengrens van normaal (ULN) (verkregen =< 28 dagen voorafgaand aan registratie).
• Alanineaminotransferase (ALT) en aspartaattransaminase (AST) =< 5 x ULN (verkregen =< 28 dagen voorafgaand aan registratie).
• Internationale genormaliseerde ratio (INR) =< 2,3 of protrombinetijd (PT) =< 6 seconden boven controle OF als patiënt antistollingstherapie krijgt en INR binnen het doelbereik van therapie ligt creatinine =< 1,5x ULN (verkregen =< 28 dagen voorafgaand aan inschrijving).

• Negatieve zwangerschapstest gedaan =< 7 dagen voor aanmelding, alleen voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd.

  • Opmerking: als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist.
• Geïnformeerde schriftelijke toestemming geven =< 28 dagen voorafgaand aan registratie.

• Bereid om terug te keren naar de inschrijvende instelling voor follow-up (tijdens de actieve monitoringfase van de studie).

  • Opmerking: tijdens de fase van actieve monitoring van een onderzoek (d.w.z. actieve behandeling) moeten deelnemers bereid zijn terug te keren naar de toestemminggevende instelling voor follow-up.
• Bereid om verplichte weefselmonsters en bloedmonsters te verstrekken voor correlatieve onderzoeksdoeleinden.

Uitsluitingscriteria:

• Een van de volgende omdat bij deze studie een onderzoeksmiddel betrokken is waarvan de genotoxische, mutagene en teratogene effecten op de zich ontwikkelende foetus en pasgeborene onbekend zijn

  • Zwangere personen
  • Verpleegkundige personen
  • Personen in de vruchtbare leeftijd die geen adequate anticonceptie willen gebruiken.
• Grote operatie =< 4 weken voor aanmelding.
• Levergerichte therapie (transarteriële chemo-embolisatie [TACE], Y-90, levergerichte bestraling) =< 28 dagen voorafgaand aan registratie. Eerdere levergerichte therapie > 28 dagen voorafgaand aan de registratie is toegestaan ​​zolang de patiënt ten minste één meetbare onbehandelde laesie volgens RECIST v1.1 heeft.
• Patiënten met snelle progressie op atezolizumab en bevacizumab (die radiografisch progressie vertoonden in de eerste reststadiumscan die een verandering in de behandeling noodzakelijk maakte) zijn uitgesloten.
• Voorafgaande behandeling =< 4 weken voorafgaand aan registratie met anti-CTLA-4 antilichaam voor HCC.
• Comorbide systemische ziekten of andere ernstige bijkomende ziekten die, naar het oordeel van de onderzoeker, de patiënt ongeschikt zouden maken voor deelname aan dit onderzoek of de juiste beoordeling van de veiligheid en toxiciteit van de voorgeschreven regimes aanzienlijk zouden verstoren.

• Immuungecompromitteerde patiënten en patiënten waarvan bekend is dat ze humaan immunodeficiëntievirus (HIV)-positief zijn en momenteel antiretrovirale therapie krijgen.

  • Opmerking: patiënten waarvan bekend is dat ze hiv-positief zijn, maar zonder klinisch bewijs van een immuungecompromitteerde toestand, komen in aanmerking voor deze studie.

• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief, maar niet beperkt tot:

  • Lopende of actieve infectie exclusief hepatitis C-virus (HCV)
  • Symptomatisch congestief hartfalen
  • Instabiele angina pectoris
  • Onstabiele hartritmestoornissen
  • Psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
  • Actieve infectie waaronder tuberculose (klinische evaluatie met klinische anamnese, lichamelijk onderzoek en radiografische bevindingen, en testen op tuberculose [tbc] in overeenstemming met de lokale praktijk), hepatitis B (bekend positief hepatitis B-virus [HBV] oppervlakteantigeen [HBsAg] resultaat). Patiënten met een eerdere of verdwenen HBV-infectie (gedefinieerd als de aanwezigheid van hepatitis B-kernantilichaam [anti-HBc] en afwezigheid van HBsAg) komen in aanmerking. Patiënten met een chronische HBV-infectie zoals aangetoond door detecteerbaar HBV-oppervlakteantigeen of HBV-desoxyribonucleïnezuur (DNA) komen in aanmerking als ze antivirale therapie krijgen en HBV-DNA < 100 IE/ml hebben. Patiënten met actieve of verdwenen hepatitis C (HCV)-infectie zoals blijkt uit detecteerbaar HCV-ribonucleïnezuur (RNA) of antilichaam komen in aanmerking.
• Ontvangen van een ander onderzoeksgeneesmiddel dat zou worden beschouwd als een behandeling voor het primaire neoplasma =< 4 weken voorafgaand aan registratie.
• Andere actieve maligniteit =< 2 jaar voorafgaand aan registratie. Uitzonderingen: niet-melanotische huidkanker of carcinoma-in-situ van de baarmoederhals.
• Voorgeschiedenis van myocardinfarct = < 6 maanden, of congestief hartfalen waarvoor voortdurende onderhoudstherapie nodig is voor levensbedreigende ventriculaire aritmieën.
• Geschiedenis van allogene orgaantransplantatie.

• Actieve of eerdere gedocumenteerde auto-immuun- of inflammatoire aandoeningen (waaronder inflammatoire darmziekte [bijv. colitis of de ziekte van Crohn], diverticulitis [met uitzondering van diverticulose], systemische lupus erythematosus, sarcoïdosesyndroom of het syndroom van Wegener [granulomatose met polyangiitis, de ziekte van Graves, reumatoïde artritis, hypofysitis, uveïtis, enz.]). Uitzonderingen op dit criterium zijn:

  • Patiënten met vitiligo of alopecia
  • Patiënten met hypothyreoïdie (bijv. na Hashimoto-syndroom) stabiel op hormoonvervanging
  • Elke chronische huidaandoening waarvoor geen systemische therapie nodig is
  • Patiënten zonder actieve ziekte in de afgelopen 5 jaar kunnen worden opgenomen, maar alleen na overleg met de onderzoeksarts
  • Patiënten met coeliakie onder controle met alleen een dieet
• Geschiedenis van leptomeningeale carcinomatose.
• Bekende allergie of overgevoeligheid voor een van de onderzoeksgeneesmiddelen of een van de hulpstoffen van het onderzoeksgeneesmiddel.

• Huidig ​​of eerder gebruik van immunosuppressieve medicatie =< 14 dagen voorafgaand aan registratie. Uitzonderingen op dit criterium zijn:

  • Intranasale, geïnhaleerde, lokale steroïden of lokale steroïde-injecties (bijv. intra-articulaire injectie)
  • Systemische corticosteroïden in fysiologische doses van niet meer dan 10 mg / dag prednison of het equivalent daarvan
  • Steroïden als premedicatie voor overgevoeligheidsreacties (bijv. Premedicatie computertomografie [CT]-scan).
• Ontvangst levend verzwakt vaccin =< 30 dagen voor registratie; Opmerking: Patiënten, indien ingeschreven, mogen geen levend vaccin krijgen tijdens de studiebehandeling en tot 30 dagen na de laatste dosis van de studiebehandeling.
• Elke onopgeloste toxiciteit National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0 graad >= 2 van eerdere antikankertherapie met uitzondering van alopecia, vitiligo en de laboratoriumwaarden gedefinieerd in de opnamecriteria.
• Voorgeschiedenis van graad 3 of 4 immunotherapiegerelateerde toxiciteit NCI CTCAE v5.0 als gevolg van eerder regime toegeschreven aan atezolizumab.