Un estudio de fase II de nivolumab + ipilimumab en pacientes con CHC avanzado que han progresado con atezolizumab + bevacizumab de primera línea

Criterios de inclusión:

• Edad >= 18 años.
• Diagnóstico de CHC confirmado por histología/citología o clínicamente por los criterios de la Asociación Estadounidense para el Estudio de Enfermedades del Hígado (AASLD) en pacientes cirróticos.
• Enfermedad medible según la definición de los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) versión (v) 1.1
• Enfermedad localmente avanzada, metastásica o irresecable.
• Niño Pugh clase A.
• Cáncer de hígado de la clínica de Barcelona (BCLC) estadio B (no susceptible de terapia dirigida al hígado) o estadio C.
• Tratamiento previo con combinación de atezolizumab y bevacizumab con progresión radiográfica que requiera cambio de tratamiento por médico tratante. Se excluyen los pacientes con progresión rápida con atezolizumab y bevacizumab (definidos como pacientes que progresaron radiográficamente en la primera exploración de reestadificación que requiere un cambio en el tratamiento).
• Se requiere un período de lavado >= 4 semanas antes del registro desde la última dosis de atezolizumab y bevacizumab.
• Estado funcional (PS) 0 o 1 del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG). (El formulario está disponible en el sitio web Academic and Community Cancer Research United [ACCRU]).
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1000/mm^3 (obtenido =< 28 días antes del registro).
• Recuento de plaquetas >= 60.000/mm^3 (obtenido =< 28 días antes del registro).
• Hemoglobina >= 8,5 g/dL (obtenida =< 28 días antes del registro).
• Bilirrubina total =< 3 x límite superior normal (LSN) (obtenida =< 28 días antes del registro).
• Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato transaminasa (AST) =< 5 x LSN (obtenidas =< 28 días antes del registro).
• Razón internacional normalizada (INR) =< 2,3 o tiempo de protrombina (TP) =< 6 segundos por encima del control O si el paciente está recibiendo terapia anticoagulante y el INR está dentro del rango objetivo de la terapia creatinina =< 1,5x LSN (obtenida =< 28 días antes de registro).

• Prueba de embarazo negativa realizada = < 7 días antes del registro, solo para mujeres en edad fértil.

  • Nota: Si la prueba de orina es positiva o no se puede confirmar como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.
• Proporcionar consentimiento informado por escrito =< 28 días antes del registro.

• Dispuesto a regresar a la institución de inscripción para el seguimiento (durante la fase de monitoreo activo del estudio).

  • Nota: Durante la fase de monitoreo activo de un estudio (es decir, tratamiento activo), los participantes deben estar dispuestos a regresar a la institución que dio su consentimiento para el seguimiento.
• Dispuesto a proporcionar muestras de tejido y muestras de sangre obligatorias para fines de investigación correlativos.

Criterio de exclusión:

• Cualquiera de los siguientes porque este estudio involucra un agente en investigación cuyos efectos genotóxicos, mutagénicos y teratogénicos en el feto en desarrollo y el recién nacido son desconocidos

  • Personas embarazadas
  • personas de enfermería
  • Personas en edad fértil que no están dispuestas a emplear métodos anticonceptivos adecuados.
• Cirugía mayor =< 4 semanas antes de la inscripción.
• Terapia dirigida al hígado (quimioembolización transarterial [TACE], Y-90, radiación dirigida al hígado) = < 28 días antes del registro. Se permite una terapia previa dirigida al hígado > 28 días antes del registro, siempre que el paciente tenga al menos una lesión medible sin tratar según RECIST v1.1.
• Se excluyen los pacientes con progresión rápida con atezolizumab y bevacizumab (que progresaron radiográficamente en la primera exploración de reestadificación que requiere un cambio en el tratamiento).
• Tratamiento previo =< 4 semanas antes del registro con anticuerpo anti-CTLA-4 para CHC.
• Enfermedades sistémicas comórbidas u otras enfermedades concurrentes graves que, a juicio del investigador, harían que el paciente no fuera apto para participar en este estudio o interferirían significativamente con la evaluación adecuada de la seguridad y la toxicidad de los regímenes prescritos.

• Pacientes inmunocomprometidos y pacientes que se sabe que son positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y actualmente reciben terapia antirretroviral.

  • Nota: Los pacientes que se sabe que son VIH positivos, pero sin evidencia clínica de un estado inmunocomprometido, son elegibles para este ensayo.

• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, pero no se limita a:

  • Infección en curso o activa, excepto el virus de la hepatitis C (VHC)
  • Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática
  • Angina de pecho inestable
  • Arritmia cardiaca inestable
  • Enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
  • Infección activa, incluida la tuberculosis (evaluación clínica que incluye historia clínica, examen físico y hallazgos radiográficos, y prueba de tuberculosis [TB] de acuerdo con la práctica local), hepatitis B (resultado positivo conocido del antígeno de superficie [HBsAg] del virus de la hepatitis B [VHB]). Los pacientes con una infección por VHB pasada o resuelta (definida como la presencia de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B [anti-HBc] y la ausencia de HBsAg) son elegibles. Los pacientes con infección crónica por VHB demostrada por el antígeno de superficie del VHB o el ácido desoxirribonucleico (ADN) del VHB son elegibles si reciben terapia antiviral y tienen un ADN del VHB < 100 UI/mL. Son elegibles los pacientes con infección por hepatitis C (VHC) activa o resuelta, demostrada por ácido ribonucleico (ARN) VHC detectable o anticuerpos.
• Recibir cualquier otro agente en investigación que se consideraría como tratamiento para la neoplasia primaria = < 4 semanas antes del registro.
• Otra malignidad activa = < 2 años antes del registro. Excepciones: cáncer de piel no melanótico o carcinoma in situ del cuello uterino.
• Antecedentes de infarto de miocardio = < 6 meses, o insuficiencia cardíaca congestiva que requiera el uso de una terapia de mantenimiento continua para arritmias ventriculares potencialmente mortales.
• Historia del trasplante alogénico de órganos.

• Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previamente documentados (incluida la enfermedad inflamatoria intestinal [p. ej., colitis o enfermedad de Crohn], diverticulitis [con la excepción de la diverticulosis], lupus eritematoso sistémico, síndrome de sarcoidosis o síndrome de Wegener [granulomatosis con poliangitis, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc.]). Son excepciones a este criterio las siguientes:

  • Pacientes con vitíligo o alopecia
  • Pacientes con hipotiroidismo (p. ej., después del síndrome de Hashimoto) estables con reemplazo hormonal
  • Cualquier condición crónica de la piel que no requiera terapia sistémica.
  • Se pueden incluir pacientes sin enfermedad activa en los últimos 5 años, pero solo después de consultar con el médico del estudio.
  • Pacientes con enfermedad celíaca controlados solo con dieta
• Antecedentes de carcinomatosis leptomeníngea.
• Alergia conocida o hipersensibilidad a cualquiera de los fármacos del estudio o cualquiera de los excipientes del fármaco del estudio.

• Uso actual o anterior de medicamentos inmunosupresores = < 14 días antes del registro. Son excepciones a este criterio las siguientes:

  • Esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyecciones locales de esteroides (p. ej., inyección intraarticular)
  • Corticoides sistémicos a dosis fisiológicas que no superen los 10 mg/día de prednisona o su equivalente
  • Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación por tomografía computarizada [TC]).
• Recepción de vacuna viva atenuada =< 30 días antes del registro; Nota: Los pacientes, si están inscritos, no deben recibir la vacuna viva mientras estén en tratamiento del estudio y hasta 30 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.
• Cualquier toxicidad no resuelta del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0 grado >= 2 de la terapia anticancerígena previa con la excepción de alopecia, vitíligo y los valores de laboratorio definidos en los criterios de inclusión.
• Antecedentes de toxicidad relacionada con la inmunoterapia de grado 3 o 4 NCI CTCAE v5.0 debido a un régimen anterior atribuido a atezolizumab.