Eine Phase-II-Studie zu Nivolumab + Ipilimumab bei Patienten mit fortgeschrittenem HCC, die unter der Erstlinientherapie mit Atezolizumab + Bevacizumab einen Krankheitsprogress zeigten

Einschlusskriterien:

• Alter >= 18 Jahre.
• HCC-Diagnose bestätigt durch Histologie/Zytologie oder klinisch durch die Kriterien der American Association for Study of Liver Diseases (AASLD) bei Zirrhosepatienten.
• Messbare Erkrankung gemäß der Definition der Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Version (v)1.1
• Lokal fortgeschrittene, metastasierte oder inoperable Erkrankung.
• Kind-Pugh-Klasse A.
• Barcelona Clinic Leberkrebs (BCLC) Stadium B (nicht geeignet für eine lebergerichtete Therapie) oder Stadium C.
• Frühere Behandlung mit Atezolizumab und Bevacizumab in Kombination mit radiologischer Progression, die eine Änderung der Behandlung durch den behandelnden Arzt erforderlich macht. Patienten mit rascher Progression unter Atezolizumab und Bevacizumab (definiert als Patienten, die beim ersten Restaging-Scan, der eine Änderung der Behandlung erfordert, röntgenologisch progredient sind) sind ausgeschlossen.
• Seit der letzten Atezolizumab- und Bevacizumab-Dosis ist eine Auswaschphase >= 4 Wochen vor der Registrierung erforderlich.
• Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1. (Formular ist auf der Website von Academic and Community Cancer Research United [ACCRU] verfügbar).
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1000/mm ^ 3 (erhalten =< 28 Tage vor Registrierung).
• Thrombozytenzahl >= 60.000/mm^3 (erhalten =< 28 Tage vor der Registrierung).
• Hämoglobin >= 8,5 g/dL (erhalten =< 28 Tage vor Registrierung).
• Gesamtbilirubin = < 3 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) (erhalten = < 28 Tage vor der Registrierung).
• Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Transaminase (AST) = < 5 x ULN (erhalten = < 28 Tage vor Registrierung).
• International Normalized Ratio (INR) =< 2,3 oder Prothrombinzeit (PT) =< 6 Sekunden über der Kontrolle ODER wenn der Patient eine Antikoagulanzientherapie erhält und die INR innerhalb des Zielbereichs der Therapie liegt Kreatinin =< 1,5x ULN (erhalten =< 28 Tage vor Anmeldung).

• Negativer Schwangerschaftstest durchgeführt = < 7 Tage vor der Registrierung, nur für Frauen im gebärfähigen Alter.

  • Hinweis: Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich.
• Bereitstellen einer informierten schriftlichen Zustimmung = < 28 Tage vor der Registrierung.

• Bereitschaft, zur Nachsorge (während der aktiven Überwachungsphase der Studie) zur einschreibenden Einrichtung zurückzukehren.

  • Hinweis: Während der Phase der aktiven Überwachung einer Studie (d. h. der aktiven Behandlung) müssen die Teilnehmer bereit sein, zur Nachsorge an die zustimmende Einrichtung zurückzukehren.
• Bereit, obligatorische Gewebeproben und Blutproben für korrelative Forschungszwecke bereitzustellen.

Ausschlusskriterien:

• Eines der folgenden, da diese Studie ein Prüfpräparat beinhaltet, dessen genotoxische, mutagene und teratogene Wirkungen auf den sich entwickelnden Fötus und das Neugeborene unbekannt sind

  • Schwangere
  • Pflegende Personen
  • Personen im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden.
• Größere Operation =< 4 Wochen vor Anmeldung.
• Lebergerichtete Therapie (transarterielle Chemoembolisation [TACE], Y-90, Lebergerichtete Bestrahlung) = < 28 Tage vor Registrierung. Eine vorherige lebergerichtete Therapie > 28 Tage vor der Registrierung ist erlaubt, solange der Patient mindestens eine messbare unbehandelte Läsion gemäß RECIST v1.1 hat.
• Patienten mit rascher Progression unter Atezolizumab und Bevacizumab (die beim ersten Restaging-Scan, der eine Änderung der Behandlung erfordert, röntgenologisch progredient haben) sind ausgeschlossen.
• Vorbehandlung = < 4 Wochen vor der Registrierung mit Anti-CTLA-4-Antikörper für HCC.
• Komorbide systemische Erkrankungen oder andere schwere Begleiterkrankungen, die nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet machen oder die ordnungsgemäße Bewertung der Sicherheit und Toxizität der verschriebenen Therapien erheblich beeinträchtigen würden.

• Immungeschwächte Patienten und Patienten, von denen bekannt ist, dass sie positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) sind und derzeit eine antiretrovirale Therapie erhalten.

  • Hinweis: Patienten, von denen bekannt ist, dass sie HIV-positiv sind, aber ohne klinische Anzeichen einer Immunschwäche, sind für diese Studie geeignet.

• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

  • Laufende oder aktive Infektion außer Hepatitis-C-Virus (HCV)
  • Symptomatische kongestive Herzinsuffizienz
  • Instabile Angina pectoris
  • Instabile Herzrhythmusstörungen
  • Psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Erfüllung der Studienanforderungen einschränken würden.
  • Aktive Infektion, einschließlich Tuberkulose (klinische Bewertung, die Anamnese, körperliche Untersuchung und Röntgenbefunde sowie Tuberkulose [TB]-Tests gemäß lokaler Praxis umfasst), Hepatitis B (bekanntes positives Hepatitis-B-Virus [HBV]-Oberflächenantigen [HBsAg]-Ergebnis). Patienten mit einer vergangenen oder abgeklungenen HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein von Hepatitis-B-Core-Antikörper [Anti-HBc] und Fehlen von HBsAg) sind teilnahmeberechtigt. Patienten mit chronischer HBV-Infektion, nachgewiesen durch nachweisbares HBV-Oberflächenantigen oder HBV-Desoxyribonukleinsäure (DNA), sind geeignet, wenn sie eine antivirale Therapie erhalten und einen HBV-DNA-Wert < 100 IE/ml aufweisen. Patienten mit aktiver oder abgeklungener Hepatitis C (HCV)-Infektion, nachgewiesen durch nachweisbare HCV-Ribonukleinsäure (RNA) oder Antikörper, sind teilnahmeberechtigt.
• Erhalt eines anderen Prüfpräparats, das als Behandlung für das primäre Neoplasma in Betracht gezogen würde =< 4 Wochen vor der Registrierung.
• Andere aktive Malignität = < 2 Jahre vor Registrierung. Ausnahmen: Nicht-melanotischer Hautkrebs oder Carcinoma-in-situ des Gebärmutterhalses.
• Myokardinfarkt in der Anamnese = < 6 Monate oder dekompensierte Herzinsuffizienz, die eine kontinuierliche Erhaltungstherapie für lebensbedrohliche ventrikuläre Arrhythmien erfordert.
• Geschichte der allogenen Organtransplantation.

• Aktive oder früher dokumentierte Autoimmunerkrankungen oder entzündliche Erkrankungen (einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen [z. B. Kolitis oder Morbus Crohn], Divertikulitis [mit Ausnahme von Divertikulose], systemischem Lupus erythematodes, Sarkoidose-Syndrom oder Wegener-Syndrom [Granulomatose mit Polyangiitis, Morbus Basedow, rheumatoide Arthritis, Hypophysitis, Uveitis usw.]). Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

  • Patienten mit Vitiligo oder Alopezie
  • Patienten mit Hypothyreose (z. B. nach Hashimoto-Syndrom), die unter Hormonersatz stabil sind
  • Jede chronische Hauterkrankung, die keine systemische Therapie erfordert
  • Patienten ohne aktive Erkrankung in den letzten 5 Jahren können eingeschlossen werden, jedoch nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt
  • Patienten mit Zöliakie, die allein durch Diät kontrolliert werden
• Geschichte der leptomeningealen Karzinomatose.
• Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente oder einen der Hilfsstoffe des Studienmedikaments.

• Aktuelle oder frühere Einnahme von immunsuppressiven Medikamenten = < 14 Tage vor der Registrierung. Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

  • Intranasale, inhalierte, topische Steroide oder lokale Steroidinjektionen (z. B. intraartikuläre Injektion)
  • Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen von nicht mehr als 10 mg/Tag Prednison oder dessen Äquivalent
  • Steroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. Computertomographie [CT]-Scan-Prämedikation).
• Erhalt des attenuierten Lebendimpfstoffs = < 30 Tage vor der Registrierung; Hinweis: Patienten, sofern sie in die Studie aufgenommen wurden, sollten während der Studienbehandlung und bis zu 30 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung keinen Lebendimpfstoff erhalten.
• Jegliche ungelöste Toxizität gemäß National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0 Grad >= 2 aus einer früheren Krebstherapie mit Ausnahme von Alopezie, Vitiligo und den in den Einschlusskriterien definierten Laborwerten.
• Immuntherapie-bedingte Toxizität Grad 3 oder 4 in der Anamnese NCI CTCAE v5.0 aufgrund einer vorherigen Therapie, die Atezolizumab zugeschrieben wird.