Analyse de la charge de mutation de l'ADNmt dans les mésoangioblastes (MABS05)

Justification : Les maladies mitochondriales causées par des défauts de phosphorylation oxydative (OXPHOS) dus à des mutations hétéroplasmiques de l'ADN mitochondrial (ADNmt) sont rares (fréquence 1/5 000), mais des troubles multisystémiques graves. Les manifestations cliniques sont très variables, mais affectent principalement les tissus exigeants en énergie, comme le cerveau et les muscles. La myopathie est une caractéristique commune des troubles de l'ADNmt, étant présente chez plus de 50 % des porteurs de mutation de l'ADNmt, et affecte gravement le bien-être général et la qualité de vie des patients. Actuellement, aucun traitement n'est disponible pour ces patients, bien qu'il ait été démontré que l'induction de la régénération musculaire par un traitement par l'exercice atténue leur myopathie. Cela implique que ces patients peuvent produire des fibres musculaires plus performantes, probablement parce que la charge de mutation est plus faible. Les mésoangioblastes (MAB) sont des précurseurs myogéniques qui ont été reconnus comme une source pour le développement d'une thérapie systémique par cellules souches myogéniques, et la transplantation allogénique a été appliquée avec succès à des souris et des chiens atteints de dystrophie musculaire de Duchenne. Une étude clinique de phase I/II ultérieure chez des garçons atteints de DMD a démontré que le traitement par les MAB du donneur était relativement sûr, mais n'a pas entraîné d'amélioration clinique, ce qui peut en partie être attribué à l'utilisation requise d'agents immunosuppresseurs. L'utilisation de MAB autologues contournerait cela et une étude précédente de notre groupe a démontré que cela est faisable pour la moitié des porteurs de mutations d'ADNmt de 6 mutations d'ADNmt différentes, car leur charge de mutation d'ADNmt dans les mésoangioblastes était (presque) absente (<10%) . Cependant, il y a beaucoup plus de mutations d'ADNmt dans l'ADNmt de 16,5 kb et le but de cette étude est de déterminer la charge de mutation d'ADNmt dans les mésoangioblastes d'autres porteurs de mutation d'ADNmt et d'identifier les patients ou les mutations pour lesquels il s'agit d'une approche réalisable.

Objectif : Les principaux objectifs de ce projet sont d'évaluer la charge de mutation de l'ADNmt dans les mésoangioblastes des porteurs de mutation de l'ADNmt et d'identifier les patients qui présentent une charge de mutation de l'ADNmt nulle/faible (< 10 %) dans les mésoangioblastes. Les objectifs secondaires visent à déterminer la prolifération, la différenciation myogénique et la capacité OXPHOS des mésoangioblastes, leur état d'inflammation systémique et l'évaluation de la charge de mutation de l'ADNmt dans les cellules satellites.

Conception de l'étude : étude d'observation monocentrique. Population étudiée : 30 adultes porteurs d'une mutation ponctuelle hétéroplasmique de l'ADNmt ou d'une délétion à grande échelle de l'ADNmt (>2kb).

Intervention : De chaque participant, une biopsie du muscle squelettique de 30 mg et un échantillon de sang veineux de 20 ml seront prélevés.

Principaux paramètres/critères de l'étude : Évaluer la charge de mutation de l'ADNmt dans les mésoangioblastes dérivés du muscle squelettique.