mtDNA-mutationsbelastningsanalys i mesoangioblaster (MABS05)

Bakgrund: Mitokondriella sjukdomar orsakade av defekter i oxidativ fosforylering (OXPHOS) på grund av mutationer i heteroplasmatisk mitokondriell DNA (mtDNA) är sällsynta (frekvens 1/5 000), men allvarliga multisystemstörningar. Kliniska manifestationer är mycket varierande, men påverkar främst energikrävande vävnader, som hjärna och muskler. Myopati är ett vanligt kännetecken för mtDNA-störningar, som finns hos mer än 50 % av mtDNA-mutationsbärarna, och påverkar allvarligt patienters allmänna välbefinnande och livskvalitet. För närvarande finns ingen behandling tillgänglig för dessa patienter, även om induktion av muskelregenerering genom träningsbehandling har visat sig lindra deras myopati. Detta innebär att dessa patienter kan producera muskelfibrer som presterar bättre, troligen för att mutationsbelastningen är lägre. Mesoangioblaster (MAB) är myogena prekursorer som har erkänts som en källa för utveckling av en systemisk myogen stamcellsterapi, och allogen transplantation har framgångsrikt tillämpats på möss och hundar med Duchennes muskeldystrofi. En efterföljande klinisk fas I/II studie på pojkar med DMD visade att behandling med donator-MAB var relativt säker, men resulterade inte i klinisk förbättring, vilket delvis kan tillskrivas den nödvändiga användningen av immunsuppressiva medel. Användningen av autologa MAB skulle kringgå detta och en tidigare studie av vår grupp visade att detta är möjligt för hälften av mtDNA-mutationsbärarna av 6 olika mtDNA-mutationer, eftersom deras mtDNA-mutationsbelastning i mesoangioblaster var (nästan) frånvarande (<10%) . Det finns dock många fler mtDNA-mutationer i 16,5 kb mtDNA och syftet med denna studie är att bestämma mtDNA-mutationsbelastningen i mesoangioblaster av andra mtDNA-mutationsbärare och identifiera de patienter eller mutationer för vilka detta är en genomförbar metod.

Mål: De primära målen för detta projekt är att utvärdera mtDNA-mutationsbelastningen i mesoangioblaster av mtDNA-mutationsbärare och identifiera vilka patienter som uppvisar ingen/låg (<10%) mtDNA-mutationsbelastning i mesoangioblaster. Sekundära mål syftar till att bestämma proliferation, myogen differentiering och OXPHOS-kapacitet hos mesoangioblaster, deras systemiska inflammationsstatus och bedömning av mtDNA-mutationsbelastningen i satellitceller.

Studiedesign: Mono-center observationsstudie. Studiepopulation: 30 vuxna bärare av en heteroplasmatisk mtDNA-punktmutation eller storskalig mtDNA-deletion (>2 kb).

Intervention: Från varje deltagare kommer en 30 mg skelettmuskelbiopsi och ett 20 ml venöst blodprov att samlas in.

Huvudstudieparametrar/endpoints: Bedöm mtDNA-mutationsbelastningen i skelettmuskelhärledda mesoangioblaster.