mtDNA-mutasjonsbelastningsanalyse i mesoangioblaster (MABS05)

Begrunnelse: Mitokondrielle sykdommer forårsaket av defekter i oksidativ fosforylering (OXPHOS) på grunn av mutasjoner i heteroplasmatisk mitokondriell DNA (mtDNA) er sjeldne (frekvens 1/5 000), men alvorlige multisystemlidelser. Kliniske manifestasjoner er svært varierende, men påvirker hovedsakelig energikrevende vev, som hjerne og muskler. Myopati er et vanlig trekk ved mtDNA-lidelser, som er tilstede i mer enn 50 % av mtDNA-mutasjonsbærerne, og påvirker alvorlig pasienters generelle velvære og livskvalitet. For tiden er ingen behandling tilgjengelig for disse pasientene, selv om induksjon av muskelregenerering ved treningsbehandling har vist seg å lindre deres myopati. Dette innebærer at disse pasientene kan produsere muskelfibre som yter bedre, mest sannsynlig fordi mutasjonsbelastningen er lavere. Mesoangioblaster (MAB) er myogene forløpere som har blitt anerkjent som en kilde for utvikling av en systemisk myogen stamcelleterapi, og allogen transplantasjon har blitt brukt med hell på mus og hunder med Duchenne muskeldystrofi. En påfølgende fase I/II klinisk studie på gutter med DMD viste at donor-MAB-behandling var relativt trygg, men resulterte ikke i klinisk forbedring, noe som delvis kan tilskrives nødvendig bruk av immunsuppressive midler. Bruken av autologe MAB-er ville omgå dette, og en tidligere studie av vår gruppe viste at dette er mulig for halvparten av mtDNA-mutasjonsbærerne av 6 forskjellige mtDNA-mutasjoner, da deres mtDNA-mutasjonsbelastning i mesoangioblaster var (nesten) fraværende (<10%) . Imidlertid er det mange flere mtDNA-mutasjoner i 16,5 kb mtDNA og målet med denne studien er å bestemme mtDNA-mutasjonsbelastningen i mesoangioblaster av andre mtDNA-mutasjonsbærere og identifisere pasientene eller mutasjonene som dette er en gjennomførbar tilnærming for.

Mål: Hovedmålene med dette prosjektet er å vurdere mtDNA-mutasjonsbelastningen i mesoangioblaster av mtDNA-mutasjonsbærere og identifisere hvilke pasienter som viser ingen/lav (<10%) mtDNA-mutasjonsbelastning i mesoangioblaster. Sekundære mål tar sikte på å bestemme spredning, myogen differensiering og OXPHOS-kapasitet til mesoangioblaster, deres systemiske betennelsesstatus og vurdering av mtDNA-mutasjonsbelastningen i satellittceller.

Studiedesign: Mono-senter observasjonsstudie. Studiepopulasjon: 30 voksne bærere av en heteroplasmatisk mtDNA-punktmutasjon eller storskala mtDNA-delesjon (>2kb).

Intervensjon: Fra hver deltaker vil en 30 mg skjelettmuskelbiopsi og en 20 ml venøs blodprøve bli samlet inn.

Hovedstudieparametere/endepunkter: Vurder mtDNA-mutasjonsbelastningen i skjelettmuskelavledede mesoangioblaster.