mtDNA-mutationsbelastningsanalyse i mesoangioblaster (MABS05)

Begrundelse: Mitokondrielle sygdomme forårsaget af defekter i oxidativ phosphorylering (OXPHOS) på grund af heteroplasmatiske mitokondrielle DNA (mtDNA) mutationer er sjældne (frekvens 1/5.000), men alvorlige multi-system lidelser. Kliniske manifestationer er meget varierende, men påvirker overvejende energikrævende væv, såsom hjerne og muskler. Myopati er et almindeligt træk ved mtDNA-lidelser, der er til stede i mere end 50 % af mtDNA-mutationsbærerne og påvirker alvorligt patienternes generelle velbefindende og livskvalitet. I øjeblikket er der ingen behandling tilgængelig for disse patienter, selvom induktion af muskelregenerering ved træningsbehandling har vist sig at lindre deres myopati. Dette indebærer, at disse patienter kan producere muskelfibre, der yder bedre, højst sandsynligt fordi mutationsbelastningen er lavere. Mesoangioblaster (MAB'er) er myogene prækursorer, der er blevet anerkendt som en kilde til udvikling af en systemisk myogen stamcelleterapi, og allogen transplantation er med succes blevet anvendt til mus og hunde med Duchenne muskeldystrofi. En efterfølgende fase I/II klinisk undersøgelse med drenge med DMD viste, at donor MABs behandling var relativt sikker, men resulterede ikke i klinisk forbedring, hvilket til dels kan tilskrives den nødvendige brug af immunsuppressive midler. Brugen af ​​autologe MAB'er ville omgå dette, og en tidligere undersøgelse af vores gruppe viste, at dette er muligt for halvdelen af ​​mtDNA-mutationsbærerne af 6 forskellige mtDNA-mutationer, da deres mtDNA-mutationsbelastning i mesoangioblaster var (næsten) fraværende (<10%) . Der er dog mange flere mtDNA-mutationer i 16,5 kb mtDNA'et, og formålet med denne undersøgelse er at bestemme mtDNA-mutationsbelastningen i mesoangioblaster af andre mtDNA-mutationsbærere og identificere de patienter eller mutationer, for hvilke dette er en mulig tilgang.

Formål: De primære formål med dette projekt er at vurdere mtDNA-mutationsbelastningen i mesoangioblaster af mtDNA-mutationsbærere og identificere hvilke patienter, der viser ingen/lav (<10%) mtDNA-mutationsbelastning i mesoangioblaster. Sekundære mål sigter mod at bestemme proliferation, myogen differentiering og OXPHOS-kapacitet af mesoangioblaster, deres systemiske inflammationsstatus og vurdering af mtDNA-mutationsbelastningen i satellitceller.

Studiedesign: Mono-center observationsstudie. Studiepopulation: 30 voksne bærere af en heteroplasmatisk mtDNA-punktmutation eller storskala mtDNA-deletion (>2 kb).

Intervention: Fra hver deltager vil der blive indsamlet en 30 mg skeletmuskelbiopsi og en 20 ml venøs blodprøve.

Hovedundersøgelsesparametre/endepunkter: Vurder mtDNA-mutationsbelastningen i skeletmuskelafledte mesoangioblaster.