Analyse der mtDNA-Mutationslast in Mesoangioblasten (MABS05)

Begründung: Mitochondriale Erkrankungen, die durch Defekte in der oxidativen Phosphorylierung (OXPHOS) aufgrund von Mutationen der heteroplasmatischen mitochondrialen DNA (mtDNA) verursacht werden, sind selten (Häufigkeit 1/5.000), aber schwere Multisystemstörungen. Die klinischen Manifestationen sind sehr unterschiedlich, betreffen jedoch überwiegend energieintensive Gewebe wie Gehirn und Muskeln. Myopathie ist ein häufiges Merkmal von mtDNA-Erkrankungen, die bei mehr als 50 % der mtDNA-Mutationsträger auftritt und das allgemeine Wohlbefinden und die Lebensqualität der Patienten erheblich beeinträchtigt. Für diese Patienten steht derzeit keine Behandlung zur Verfügung, obwohl die Induktion der Muskelregeneration durch körperliche Betätigung nachweislich ihre Myopathie lindert. Dies bedeutet, dass diese Patienten Muskelfasern mit einer besseren Leistung produzieren können, was höchstwahrscheinlich auf eine geringere Mutationslast zurückzuführen ist. Mesoangioblasten (MABs) sind myogene Vorläufer, die als Quelle für die Entwicklung einer systemischen myogenen Stammzelltherapie erkannt wurden, und die allogene Transplantation wurde erfolgreich bei Mäusen und Hunden mit Duchenne-Muskeldystrophie angewendet. Eine anschließende klinische Studie der Phase I/II an Jungen mit DMD zeigte, dass die Behandlung mit Spender-MAKs relativ sicher war, jedoch nicht zu einer klinischen Verbesserung führte, was teilweise auf den erforderlichen Einsatz von Immunsuppressiva zurückzuführen ist. Die Verwendung autologer MABs würde dies umgehen und eine frühere Studie unserer Gruppe hat gezeigt, dass dies für die Hälfte der mtDNA-Mutationsträger von 6 verschiedenen mtDNA-Mutationen möglich ist, da ihre mtDNA-Mutationslast in Mesoangioblasten (fast) nicht vorhanden war (<10 %). . Es gibt jedoch viel mehr mtDNA-Mutationen in der 16,5 kb großen mtDNA und das Ziel dieser Studie ist es, die mtDNA-Mutationslast in Mesoangioblasten anderer mtDNA-Mutationsträger zu bestimmen und die Patienten oder Mutationen zu identifizieren, für die dies ein praktikabler Ansatz ist.

Ziel: Das Hauptziel dieses Projekts besteht darin, die mtDNA-Mutationslast in Mesoangioblasten von mtDNA-Mutationsträgern zu bewerten und zu identifizieren, welche Patienten keine/niedrige (<10 %) mtDNA-Mutationslast in Mesoangioblasten aufweisen. Sekundäre Ziele zielen darauf ab, die Proliferation, myogene Differenzierung und OXPHOS-Kapazität von Mesoangioblasten, ihren systemischen Entzündungsstatus und die Beurteilung der mtDNA-Mutationslast in Satellitenzellen zu bestimmen.

Studiendesign: Monozentrische Beobachtungsstudie. Studienpopulation: 30 erwachsene Träger einer heteroplasmatischen mtDNA-Punktmutation oder einer großflächigen mtDNA-Deletion (>2 kb).

Intervention: Von jedem Teilnehmer werden eine 30-mg-Skelettmuskelbiopsie und eine 20-ml-venöse Blutprobe entnommen.

Hauptparameter/Endpunkte der Studie: Bewerten Sie die mtDNA-Mutationslast in aus Skelettmuskeln stammenden Mesoangioblasten.