mtDNA-mutatiebelastingsanalyse in mesoangioblasten (MABS05)

Achtergrond: Mitochondriale ziekten veroorzaakt door defecten in oxidatieve fosforylering (OXPHOS) als gevolg van mutaties in heteroplasmatisch mitochondriaal DNA (mtDNA) zijn zeldzaam (frequentie 1/5.000), maar ernstige multisysteemaandoeningen. Klinische manifestaties zijn zeer variabel, maar beïnvloeden voornamelijk energie-eisende weefsels, zoals hersenen en spieren. Myopathie is een veelvoorkomend kenmerk van mtDNA-stoornissen, aanwezig in meer dan 50% van de mtDNA-mutatiedragers, en heeft ernstige gevolgen voor het algemene welzijn en de kwaliteit van leven van patiënten. Momenteel is er geen behandeling beschikbaar voor deze patiënten, hoewel is aangetoond dat de inductie van spierregeneratie door middel van lichaamsbeweging hun myopathie verlicht. Dit impliceert dat deze patiënten spiervezels kunnen produceren die beter presteren, hoogstwaarschijnlijk omdat de mutatiebelasting lager is. Mesoangioblasten (MAB's) zijn myogene voorlopers die zijn erkend als een bron voor de ontwikkeling van een systemische myogene stamceltherapie, en allogene transplantatie is met succes toegepast bij muizen en honden met spierdystrofie van Duchenne. Een daaropvolgende klinische fase I/II-studie bij jongens met DMD toonde aan dat de behandeling met MAB's van donoren relatief veilig was, maar geen klinische verbetering opleverde, wat deels kan worden toegeschreven aan het vereiste gebruik van immunosuppressiva. Het gebruik van autologe MAB's zou dit omzeilen en een eerdere studie van onze groep toonde aan dat dit haalbaar is voor de helft van de mtDNA-mutatiedragers van 6 verschillende mtDNA-mutaties, aangezien hun mtDNA-mutatiebelasting in mesoangioblasten (bijna) afwezig was (<10%) . Er zijn echter veel meer mtDNA-mutaties in het 16,5 kb mtDNA en het doel van deze studie is om de mtDNA-mutatiebelasting in mesoangioblasten van andere mtDNA-mutatiedragers te bepalen en de patiënten of mutaties te identificeren waarvoor dit een haalbare aanpak is.

Doelstelling: De primaire doelstellingen van dit project zijn het bepalen van de mtDNA-mutatiebelasting in mesoangioblasten van mtDNA-mutatiedragers en het identificeren welke patiënten geen/lage (<10%) mtDNA-mutatiebelasting in mesoangioblasten vertonen. Secundaire doelstellingen zijn gericht op het bepalen van de proliferatie, myogene differentiatie en OXPHOS-capaciteit van mesoangioblasten, hun systemische ontstekingsstatus en beoordeling van de mtDNA-mutatiebelasting in satellietcellen.

Onderzoeksopzet: observatieonderzoek in één centrum. Studiepopulatie: 30 volwassen dragers van een heteroplasmatische mtDNA-puntmutatie of grootschalige mtDNA-deletie (>2kb).

Interventie: Van elke deelnemer wordt een skeletspierbiopsie van 30 mg en een monster van 20 ml veneus bloed afgenomen.

Belangrijkste onderzoeksparameters/eindpunten: Beoordeel de mtDNA-mutatiebelasting in mesoangioblasten van skeletspieren.