Анализ мутационной нагрузки мтДНК в мезоангиобластах (MABS05)

Обоснование: митохондриальные заболевания, вызванные дефектами окислительного фосфорилирования (OXPHOS) из-за мутаций гетероплазматической митохондриальной ДНК (мтДНК), встречаются редко (частота 1/5000), но являются тяжелыми мультисистемными нарушениями. Клинические проявления сильно варьируют, но преимущественно поражают энергоемкие ткани, такие как мозг и мышцы. Миопатия является общим признаком нарушений мтДНК, присутствует более чем у 50% носителей мутаций мтДНК и серьезно влияет на общее самочувствие и качество жизни пациентов. В настоящее время лечение этих пациентов недоступно, хотя было показано, что индукция регенерации мышц с помощью лечебной физкультуры облегчает их миопатию. Это означает, что эти пациенты могут производить мышечные волокна, которые работают лучше, скорее всего, потому, что мутационная нагрузка ниже. Мезоангиобласты (MAB) являются миогенными предшественниками, которые были признаны источником для разработки системной терапии миогенными стволовыми клетками, а аллогенная трансплантация была успешно применена к мышам и собакам с мышечной дистрофией Дюшенна. Последующее клиническое исследование фазы I/II у мальчиков с МДД показало, что лечение донорскими МАТ было относительно безопасным, но не приводило к клиническому улучшению, что частично может быть связано с необходимостью использования иммунодепрессантов. Использование аутологичных MAB могло бы обойти это, и предыдущее исследование нашей группы показало, что это возможно для половины носителей мутаций мтДНК 6 различных мутаций мтДНК, поскольку их мутационная нагрузка мтДНК в мезоангиобластах (почти) отсутствовала (<10%). . Однако существует гораздо больше мутаций мтДНК в мтДНК размером 16,5 т.п.н., и целью этого исследования является определение нагрузки мутаций мтДНК в мезоангиобластах других носителей мутаций мтДНК и выявление пациентов или мутаций, для которых этот подход является возможным.

Цель: Основными задачами этого проекта является оценка мутационной нагрузки мтДНК в мезоангиобластах носителей мутации мтДНК и выявление пациентов с отсутствием или низкой (<10%) мутационной нагрузкой мтДНК в мезоангиобластах. Вторичные цели направлены на определение пролиферации, миогенной дифференцировки и способности OXPHOS мезоангиобластов, их статуса системного воспаления и оценки мутационной нагрузки мтДНК в сателлитных клетках.

Дизайн исследования: моноцентровое обсервационное исследование. Исследуемая популяция: 30 взрослых носителей гетероплазматической точечной мутации мтДНК или крупномасштабной делеции мтДНК (> 2 т.п.н.).

Вмешательство: у каждого участника будет взята биопсия 30 мг скелетных мышц и 20 мл образца венозной крови.

Основные параметры/конечные точки исследования: Оценить мутационную нагрузку мтДНК в мезоангиобластах скелетных мышц.