Test de l'acide obéticholique pour la polypose adénomateuse familiale

Critère d'intégration:

• Les participants doivent avoir un diagnostic de PAF phénotypique avec atteinte pathologique du duodénum et du rectum tel que défini par :

  • Diagnostic génétique : mutation germinale APC (avec ou sans antécédents familiaux) ou porteur obligatoire
  • Diagnostic clinique : phénotype FAP avec > 100 adénomes dans le gros intestin et le participant a des antécédents familiaux de FAP
  • Diagnostic clinique : phénotype FAP dont le statut est post-colectomie pour polypose, le participant a des antécédents familiaux de FAP et 2 experts FAP sont d'accord avec le diagnostic
  • Diagnostic de PAF atténuée : mutation germinale APC requise
• Les participants ne doivent avoir aucune preuve de cancer invasif actif ou récurrent pendant 6 mois avant le dépistage et doivent être à au moins 6 mois de tout traitement antérieur dirigé contre le cancer (tel que la résection chirurgicale, la chimiothérapie, l'immunothérapie, l'hormonothérapie ou la radiothérapie)
• Âge >= 18 ans. Étant donné qu'aucune donnée sur la posologie ou les événements indésirables (EI) n'est actuellement disponible sur l'utilisation de l'OCA chez les participants de moins de 18 ans, les enfants sont exclus de cette étude mais seront éligibles pour de futurs essais pédiatriques, le cas échéant
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 70%)
• Hémoglobine >= 10 g/dL ou hématocrite >= 30 %
• Numération leucocytaire >= 3 500/microlitre
• Numération plaquettaire >= 100 000/microlitre
• Nombre absolu de neutrophiles >= 1 500/microlitre
• Clairance de la créatinine (calculée si la mesure n'est pas disponible) >= 30 mL/min/1,73 m2
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique-oxaloacétique sérique [SGOT])/alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) = < 1,5 x la limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN)
• Bilirubine totale =< 1,0 x LSN
• Phosphatase alcaline =< 1,5 x LSN
• Gamma-glutamyl transférase (GGT) =< 1,5 x LSN
• Présence de polypose duodénale de stade II ou III de Spigelman au dépistage
• Présence d'un rectum intact ou d'une anastomose iléo-rectale (IRA) ou d'une anastomose iléo-anale (IPAA)
• Disposé à subir un test de dépistage du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) s'il n'a pas été testé au cours des 6 derniers mois
• Disposé à se soumettre à un dépistage de l'hépatite
• Volonté et capable de respecter les interdictions et les restrictions spécifiées dans le protocole final approuvé
• Les effets de l'OCA sur le fœtus humain en développement à la dose thérapeutique recommandée sont inconnus. Pour cette raison, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) avant l'entrée à l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude et pendant au moins 6 mois après avoir reçu le dernière dose du médicament à l'étude. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte pendant sa participation à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin de l'étude.
• Volonté de modérer la consommation d'alcool (ne pas consommer plus de 1 ou 2 verres d'alcool par jour pour les femmes et les hommes, respectivement)
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé

Critère d'exclusion:

• Utilisation antérieure du médicament à l'étude
• Charge de polype duodénal ou rectal/de la poche qui n'est pas quantifiable
• Dysplasie ou cancer de haut grade confirmé histologiquement par biopsie lors du dépistage
• Personnes atteintes d'une maladie hépatique chronique active, connue ou suspectée, y compris la cirrhose, la stéatohépatite non alcoolique (NASH) avec fibrose hépatique, la NASH avec cirrhose, la cholangite sclérosante primitive, l'atrésie des voies biliaires
• Les personnes atteintes de lithiase biliaire ou de lithiase cholédocienne ; cholécystite aiguë (définie par un syndrome de douleur dans le quadrant supérieur droit, de fièvre et de leucocytose associée à une inflammation de la vésicule biliaire diagnostiquée au cours des 6 semaines précédentes) ; ou obstruction biliaire (définie par une cholestase extrahépatique)
• Personnes ayant des antécédents de pancréatite ou d'anomalies pancréatiques
• Individus atteints de stéatose hépatique et vélocité > 1,7 déterminée par élastographie échographique hépatique
• Personnes atteintes d'hyperlipidémie mal contrôlées par l'utilisation de la pharmacothérapie et/ou de modifications alimentaires
• Antécédents de troubles rénaux, génito-urinaires, hépatiques, hématologiques, endocriniens, cardiaques, vasculaires, pulmonaires, rhumatologiques, neurologiques, psychiatriques ou métaboliques graves, progressifs ou incontrôlés, ou signes et symptômes de ceux-ci
• Enceintes, allaitantes ou femmes en âge de procréer qui ne souhaitent pas utiliser une méthode contraceptive fiable. Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car l'OCA est un agent aux effets inconnus sur le fœtus humain en développement. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'événements indésirables chez les nourrissons allaités secondaires au traitement de la mère par l'OCA, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par l'OCA
• Hypersensibilité connue, allergies ou intolérance au médicament à l'étude ou à des composés de composition chimique ou biologique similaire
• Tout trouble médical préexistant grave et / ou instable (à l'exception de l'exception de malignité ci-dessus), trouble psychiatrique ou autre condition susceptible d'interférer avec la sécurité du participant, l'obtention d'un consentement éclairé ou la conformité aux procédures de l'étude
• Les participants peuvent ne pas recevoir d'autres agents expérimentaux
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude
• Personnes atteintes d'une infection active et non traitée par le virus de l'hépatite C (VHC) et/ou le virus de l'hépatite B (VHB)

• Les personnes infectées par le VIH peuvent participer si :

  • Nombre de CD4+ >= 300/uL
  • La charge virale est indétectable
  • Recevoir un traitement antirétroviral hautement actif (HAART) sans interactions médicamenteuses connues ou suspectées avec l'OCA
  • Une consultation avec le spécialiste des maladies infectieuses du participant peut être obtenue

• Les personnes prenant les médicaments énumérés ci-dessous ne peuvent pas être randomisées à moins qu'elles ne soient disposées à arrêter les médicaments (et éventuellement à passer à d'autres médicaments non exclus pour traiter les mêmes affections) au moins 5 jours de demi-vie avant de commencer l'OCA ou le placebo sur ce étudier. Une consultation avec le fournisseur de soins primaires du participant peut être obtenue, mais n'est pas obligatoire. L'utilisation des médicaments ou classes de médicaments suivants est interdite pendant le traitement OCA/placebo :

  • Agents enquêteurs
  • Séquestrants des acides biliaires (résines de liaison des acides biliaires) : cholestyramine, colestipol ou colesevelam
  • Inhibiteurs de la pompe à efflux des sels biliaires (BSEP)
  • Clozapine
  • Dérivés de théophylline
  • Tizanidine
  • Warfarine
  • Médicaments hépatotoxiques tels que l'amiodarone, le valproate de sodium, certains suppléments à base de plantes / diététiques et la doxycycline ou la tétracycline à long terme