Teste de ácido obeticólico para polipose adenomatosa familiar

Critério de inclusão:

• Os participantes devem ter um diagnóstico de PAF fenotípica com envolvimento de doença do duodeno e reto, conforme definido por:

  • Diagnóstico genético: mutação germinativa APC (com ou sem histórico familiar) ou portadora obrigatória
  • Diagnóstico clínico: fenótipo PAF com > 100 adenomas no intestino grosso e participante com história familiar de PAF
  • Diagnóstico clínico: fenótipo FAP que está em estado pós-colectomia para polipose, participante tem histórico familiar de FAP e 2 especialistas em FAP concordam com o diagnóstico
  • Diagnóstico de PAF atenuada: mutação germinativa APC necessária
• Os participantes não devem ter evidência de câncer invasivo ativo ou recorrente por 6 meses antes da triagem e devem ter pelo menos 6 meses de qualquer tratamento direcionado ao câncer anterior (como ressecção cirúrgica, quimioterapia, imunoterapia, terapia hormonal ou radiação)
• Idade >= 18 anos. Como atualmente não há dados de dosagem ou eventos adversos (EA) disponíveis sobre o uso de OCA em participantes < 18 anos de idade, as crianças são excluídas deste estudo, mas serão elegíveis para futuros ensaios pediátricos, se aplicável
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 70%)
• Hemoglobina >= 10 g/dL ou hematócrito >= 30%
• Contagem de leucócitos >= 3.500/microlitro
• Contagem de plaquetas >= 100.000/microlitro
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.500/microlitro
• Depuração de creatinina (calculada se medida não estiver disponível) >= 30 mL/min/1,73m2
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase glutâmico-oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 1,5 x o limite superior institucional do normal (LSN)
• Bilirrubina total =< 1,0 x LSN
• Fosfatase alcalina = < 1,5 x LSN
• Gama-glutamiltransferase (GGT) =< 1,5 x ULN
• Presença de polipose duodenal de estágio II ou III de Spigelman na triagem
• Presença de reto intacto ou anastomose íleo-retal (IRA) ou bolsa ileal-anastomose anal (IPAA)
• Disposto a fazer o teste para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) se não for testado nos últimos 6 meses
• Disposto a passar por triagem de hepatite
• Disposto e capaz de aderir às proibições e restrições especificadas no protocolo final aprovado
• Os efeitos do OCA no feto humano em desenvolvimento na dose terapêutica recomendada são desconhecidos. Por esta razão, as mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes de entrar no estudo, durante toda a duração da participação no estudo e por pelo menos 6 meses após receber o última dose do medicamento do estudo. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida durante a participação neste estudo, ela deve informar o médico do estudo imediatamente
• Disposição para moderar a ingestão de álcool (não consumir mais do que 1 ou 2 doses de álcool por dia para mulheres e homens, respectivamente)
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito

Critério de exclusão:

• Uso prévio do medicamento do estudo
• Carga de pólipos duodenais ou retais/bolsas que não é quantificável
• Displasia de alto grau confirmada histologicamente ou câncer na biópsia na triagem
• Indivíduos com doença hepática crônica ativa, conhecida ou suspeita, incluindo cirrose, esteato-hepatite não alcoólica (NASH) com fibrose hepática, NASH com cirrose, colangite esclerosante primária, atresia biliar
• Indivíduos com colelitíase ou coledocolitíase; colecistite aguda (definida por uma síndrome de dor no quadrante superior direito, febre e leucocitose associada à inflamação da vesícula biliar diagnosticada nas 6 semanas anteriores); ou obstrução biliar (definida por colestase extra-hepática)
• Indivíduos com história de pancreatite ou anormalidades pancreáticas
• Indivíduos com esteatose hepática e velocidade > 1,7 determinada por elastografia ultrassonográfica hepática
• Indivíduos com hiperlipidemia mal controlada com o uso de farmacoterapia e/ou modificações dietéticas
• História de distúrbios renais, geniturinários, hepáticos, hematológicos, endócrinos, cardíacos, vasculares, pulmonares, reumatológicos, neurológicos, psiquiátricos ou metabólicos graves, progressivos ou descontrolados, ou seus sinais e sintomas
• Grávidas, lactantes ou mulheres com potencial para engravidar que não desejam usar um método contraceptivo confiável. Mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque o OCA é um agente com efeitos desconhecidos no feto humano em desenvolvimento. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com OCA, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com OCA
• Hipersensibilidade conhecida, alergias ou intolerância ao medicamento do estudo ou compostos de composição química ou biológica semelhante
• Qualquer distúrbio médico preexistente grave e/ou instável (além da exceção de malignidade acima), distúrbio psiquiátrico ou outras condições que possam interferir na segurança do participante, obtenção de consentimento informado ou conformidade com os procedimentos do estudo
• Os participantes não podem estar recebendo nenhum outro agente de investigação
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou contínua, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
• Indivíduos com infecção ativa e não tratada pelo vírus da hepatite C (HCV) e/ou vírus da hepatite B (HBV)

• Indivíduos com infecção pelo HIV são elegíveis para participação se:

  • Contagem de CD4+ >= 300/uL
  • A carga viral é indetectável
  • Recebendo terapia antirretroviral altamente ativa (HAART) sem interações medicamentosas conhecidas ou suspeitas com OCA
  • A consulta com o especialista em doenças infecciosas do participante pode ser obtida

• Os indivíduos que tomam os medicamentos listados abaixo não podem ser randomizados, a menos que estejam dispostos a interromper os medicamentos (e possivelmente mudar para medicamentos alternativos não excluídos para tratar as mesmas condições) não menos que 5 dias de meia-vida antes de iniciar OCA ou placebo neste estudar. A consulta com o prestador de cuidados primários do participante pode ser obtida, mas não é obrigatória. O uso dos seguintes medicamentos ou classes de medicamentos é proibido durante o tratamento com OCA/placebo:

  • Agentes de investigação
  • Sequestradores de ácidos biliares (resinas de ligação de ácidos biliares): colestiramina, colestipol ou colesevelam
  • Inibidores da bomba de efluxo de sais biliares (BSEP)
  • Clozapina
  • derivados de teofilina
  • tizanidina
  • Varfarina
  • Drogas hepatotóxicas, como amiodarona, valproato de sódio, certos suplementos fitoterápicos/dietéticos e doxiciclina ou tetraciclina de longo prazo