Testen von Obeticholsäure auf familiäre adenomatöse Polyposis

Einschlusskriterien:

• Die Teilnehmer müssen eine Diagnose von phänotypischer FAP mit Krankheitsbeteiligung des Zwölffingerdarms und Rektums haben, wie definiert durch:

  • Genetische Diagnose: APC-Keimbahnmutation (mit oder ohne Familienanamnese) oder obligater Träger
  • Klinische Diagnose: FAP-Phänotyp mit > 100 Adenomen im Dickdarm und Teilnehmer hat eine Familiengeschichte von FAP
  • Klinische Diagnose: FAP-Phänotyp mit Status nach Kolektomie wegen Polyposis, Teilnehmer hat eine Familiengeschichte von FAP und 2 FAP-Experten stimmen der Diagnose zu
  • Abgeschwächte FAP-Diagnose: APC-Keimbahnmutation erforderlich
• Die Teilnehmer dürfen 6 Monate vor dem Screening keine Anzeichen von aktivem oder rezidivierendem invasivem Krebs haben und müssen mindestens 6 Monate von einer vorherigen krebsgerichteten Behandlung (wie chirurgische Resektion, Chemotherapie, Immuntherapie, Hormontherapie oder Bestrahlung) entfernt sein.
• Alter >= 18 Jahre. Da derzeit keine Daten zur Dosierung oder zu unerwünschten Ereignissen (AE) zur Anwendung von OCA bei Teilnehmern unter 18 Jahren verfügbar sind, werden Kinder von dieser Studie ausgeschlossen, kommen jedoch gegebenenfalls für zukünftige pädiatrische Studien infrage
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 1 (Karnofsky >= 70 %)
• Hämoglobin >= 10 g/dL oder Hämatokrit >= 30 %
• Leukozytenzahl >= 3.500/Mikroliter
• Thrombozytenzahl >= 100.000/Mikroliter
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.500/Mikroliter
• Kreatinin-Clearance (berechnet, wenn keine Messung verfügbar ist) >= 30 ml/min/1,73 m2
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 1,5 x die institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Gesamtbilirubin = < 1,0 x ULN
• Alkalische Phosphatase = < 1,5 x ULN
• Gamma-Glutamyl-Transferase (GGT) = < 1,5 x ULN
• Vorhandensein einer Spigelman-Stadium-II- oder -III-Duodenalpolyposis beim Screening
• Vorhandensein eines intakten Rektums oder einer ileo-rektalen Anastomose (IRA) oder einer ilealen Pouch-Anal-Anastomose (IPAA)
• Bereit, sich einem Test auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) zu unterziehen, wenn nicht innerhalb der letzten 6 Monate getestet
• Bereit, sich einem Hepatitis-Screening zu unterziehen
• Bereit und in der Lage, die im endgültig genehmigten Protokoll festgelegten Verbote und Beschränkungen einzuhalten
• Die Auswirkungen von OCA auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus in der empfohlenen therapeutischen Dosis sind nicht bekannt. Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer vor Beginn der Studie, während der gesamten Dauer der Studienteilnahme und für mindestens 6 Monate nach Erhalt der Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen letzte Dosis des Studienmedikaments. Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, sollte sie unverzüglich ihren Studienarzt informieren
• Bereitschaft zu moderatem Alkoholkonsum (Konsum nicht mehr als 1 oder 2 alkoholische Getränke pro Tag für Frauen bzw. Männer)
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen

Ausschlusskriterien:

• Vorherige Anwendung des Studienmedikaments
• Zwölffingerdarm- oder Rektum-/Beutelpolypenbelastung, die nicht quantifizierbar ist
• Histologisch bestätigte hochgradige Dysplasie oder Krebs bei der Biopsie beim Screening
• Personen mit aktiver, bekannter oder vermuteter chronischer Lebererkrankung, einschließlich Zirrhose, nichtalkoholischer Steatohepatitis (NASH) mit Leberfibrose, NASH mit Zirrhose, primär sklerosierender Cholangitis, Gallengangsatresie
• Personen mit Cholelithiasis oder Choledocholithiasis; akute Cholezystitis (definiert durch ein Syndrom aus Schmerzen im rechten oberen Quadranten, Fieber und Leukozytose in Verbindung mit einer Gallenblasenentzündung, die innerhalb der letzten 6 Wochen diagnostiziert wurde); oder Gallenobstruktion (definiert durch extrahepatische Cholestase)
• Personen mit einer Vorgeschichte von Pankreatitis oder Anomalien der Bauchspeicheldrüse
• Personen mit hepatischer Steatose und Geschwindigkeit > 1,7, bestimmt durch Leber-Ultraschall-Elastographie
• Personen mit Hyperlipidämie, die durch den Einsatz von Pharmakotherapie und/oder Ernährungsumstellungen nicht gut kontrolliert werden können
• Vorgeschichte schwerer, fortschreitender oder unkontrollierter Nieren-, Urogenital-, Leber-, hämatologischer, endokriner, kardialer, vaskulärer, pulmonaler, rheumatologischer, neurologischer, psychiatrischer oder metabolischer Störungen oder Anzeichen und Symptome davon
• Schwangere, stillende oder gebärfähige Frauen, die nicht bereit sind, eine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden. Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da OCA ein Wirkstoff mit unbekannten Auswirkungen auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus ist. Da nach der Behandlung der Mutter mit OCA ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit OCA behandelt wird
• Bekannte Überempfindlichkeit, Allergien oder Unverträglichkeit gegenüber dem Studienmedikament oder Verbindungen ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung
• Jede schwerwiegende und/oder instabile vorbestehende medizinische Störung (mit Ausnahme der oben genannten Malignitätsausnahme), psychiatrische Störung oder andere Zustände, die die Sicherheit des Teilnehmers, die Einholung einer Einverständniserklärung oder die Einhaltung der Studienverfahren beeinträchtigen könnten
• Die Teilnehmer erhalten möglicherweise keine anderen Prüfsubstanzen
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Personen mit aktiver und unbehandelter Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) und/oder Hepatitis-B-Virus (HBV).

• Personen mit einer HIV-Infektion sind teilnahmeberechtigt, wenn:

  • CD4+-Zahl >= 300/µl
  • Die Viruslast ist nicht nachweisbar
  • Erhalten einer hochaktiven antiretroviralen Therapie (HAART) ohne bekannte oder vermutete Arzneimittelwechselwirkungen mit OCA
  • Eine Konsultation mit dem Spezialisten für Infektionskrankheiten des Teilnehmers kann eingeholt werden

• Personen, die die unten aufgeführten Medikamente einnehmen, dürfen nicht randomisiert werden, es sei denn, sie sind bereit, die Medikamente abzusetzen (und möglicherweise zu alternativen, nicht ausgeschlossenen Medikamenten zu wechseln, um dieselben Erkrankungen zu behandeln), mindestens 5 Halbwertszeittage vor Beginn der OCA oder Placebo lernen. Rücksprache mit dem Hausarzt des Teilnehmers kann eingeholt werden, ist aber nicht erforderlich. Die Verwendung der folgenden Medikamente oder Medikamentenklassen ist während der OCA/Placebo-Behandlung verboten:

  • Ermittlungsbeamte
  • Gallensäure-Sequestriermittel (Gallensäure-bindende Harze): Cholestyramin, Colestipol oder Colesevelam
  • Hemmer der Gallensalzausflusspumpe (BSEP).
  • Clozapin
  • Theophyllin-Derivate
  • Tizanidin
  • Warfarin
  • Hepatotoxische Arzneimittel wie Amiodaron, Natriumvalproat, bestimmte Kräuter-/Nahrungsergänzungsmittel und Langzeit-Doxycyclin oder Tetracyclin