Testování kyseliny obeticholové na familiární adenomatózní polypózu

Kritéria pro zařazení:

• Účastníci musí mít diagnózu fenotypového FAP s postižením dvanáctníku a rekta, jak je definováno:

  • Genetická diagnóza: APC zárodečná mutace (s rodinnou anamnézou nebo bez ní) nebo obligátní nosič
  • Klinická diagnóza: FAP fenotyp s > 100 adenomy v tlustém střevě a účastník má rodinnou anamnézu FAP
  • Klinická diagnóza: fenotyp FAP, kteří jsou ve stavu po kolektomii pro polypózu, účastník má rodinnou anamnézu FAP a 2 odborníci na FAP souhlasí s diagnózou
  • Oslabená diagnóza FAP: Je nutná zárodečná mutace APC
• Účastníci nesmí mít žádné známky aktivní nebo recidivující invazivní rakoviny po dobu 6 měsíců před screeningem a musí být alespoň 6 měsíců od jakékoli předchozí léčby zaměřené na rakovinu (jako je chirurgická resekce, chemoterapie, imunoterapie, hormonální terapie nebo ozařování).
• Věk >= 18 let. Protože v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích (AE) o použití OCA u účastníků < 18 let, děti jsou z této studie vyloučeny, ale budou způsobilé pro budoucí pediatrické studie, pokud to bude možné
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 70 %)
• Hemoglobin >= 10 g/dl nebo hematokrit >= 30 %
• Počet leukocytů >= 3500/mikrolitr
• Počet krevních destiček >= 100 000/mikrolitr
• Absolutní počet neutrofilů >= 1500/mikrolitr
• Clearance kreatininu (vypočtená, pokud měření není k dispozici) >= 30 ml/min/1,73 m2
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 1,5 x institucionální horní hranice normálu (ULN)
• Celkový bilirubin =< 1,0 x ULN
• Alkalická fosfatáza =< 1,5 x ULN
• Gama-glutamyltransferáza (GGT) = < 1,5 x ULN
• Přítomnost duodenální polypózy Spigelmanova stadia II nebo III při screeningu
• Přítomnost intaktního rekta nebo ileorektální anastomózy (IRA) nebo ileální pouch-anální anastomózy (IPAA)
• Ochotný podstoupit testování na virus lidské imunodeficience (HIV), pokud nebude testován během posledních 6 měsíců
• Ochota podstoupit screening na hepatitidu
• Ochota a schopnost dodržovat zákazy a omezení uvedené v konečném schváleném protokolu
• Účinky OCA na vyvíjející se lidský plod při doporučené terapeutické dávce nejsou známy. Z tohoto důvodu musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie, po celou dobu trvání účasti ve studii a po dobu nejméně 6 měsíců po podání poslední dávka studovaného léku. Pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého studijního lékaře
• Ochota střídmý příjem alkoholu (konzumace ne více než 1 nebo 2 alkoholických nápojů denně u žen a mužů)
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

• Předchozí použití studovaného léku
• Zátěž duodenálních nebo rektálních/vackových polypů, která není kvantifikovatelná
• Histologicky potvrzená dysplazie vysokého stupně nebo rakovina při biopsii při screeningu
• Jedinci s aktivním, známým nebo suspektním chronickým onemocněním jater včetně cirhózy, nealkoholické steatohepatitidy (NASH) s jaterní fibrózou, NASH s cirhózou, primární sklerotizující cholangitidy, biliární atrézie
• Jedinci s cholelitiázou nebo choledocholitiázou; akutní cholecystitida (definovaná syndromem bolesti v pravém horním kvadrantu, horečkou a leukocytózou spojenou se zánětem žlučníku diagnostikovaným během předchozích 6 týdnů); nebo biliární obstrukce (definovaná extrahepatální cholestázou)
• Jedinci s anamnézou pankreatitidy nebo pankreatických abnormalit
• Jedinci se steatózou jater a rychlostí > 1,7, jak bylo stanoveno ultrazvukovou elastografií jater
• Jedinci s hyperlipidémií, která není dobře kontrolována použitím farmakoterapie a/nebo dietních úprav
• Závažné, progresivní nebo nekontrolované renální, urogenitální, jaterní, hematologické, endokrinní, srdeční, vaskulární, plicní, revmatologické, neurologické, psychiatrické nebo metabolické poruchy nebo jejich známky a příznaky v anamnéze
• Těhotné, kojící ženy nebo ženy ve fertilním věku, které nechtějí používat spolehlivou metodu antikoncepce. Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože OCA je látka s neznámými účinky na vyvíjející se lidský plod. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky s OCA, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena OCA
• Známá přecitlivělost, alergie nebo intolerance na studovaný lék nebo sloučeniny podobného chemického nebo biologického složení
• Jakákoli vážná a/nebo nestabilní již existující zdravotní porucha (kromě výše uvedené výjimky z malignity), psychiatrická porucha nebo jiné stavy, které by mohly narušit bezpečnost účastníka, získání informovaného souhlasu nebo dodržování postupů studie
• Účastníci nesmí přijímat žádné další vyšetřovací agenty
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie
• Jedinci s aktivní a neléčenou infekcí virem hepatitidy C (HCV) a/nebo virem hepatitidy B (HBV)

• Osoby s infekcí HIV se mohou zúčastnit, pokud:

  • Počet CD4+ >= 300/ul
  • Virová zátěž je nedetekovatelná
  • Přijímání vysoce aktivní antiretrovirové terapie (HAART) bez známých nebo předpokládaných lékových interakcí s OCA
  • Může být zajištěna konzultace s infekčním specialistou účastníka

• Jedinci užívající léky uvedené níže nemohou být randomizováni, pokud nejsou ochotni přestat užívat léky (a případně přejít na alternativní nevyloučené léky k léčbě stejných stavů) nejméně 5 dní poločasu před zahájením OCA nebo placeba na tomto studie. Konzultaci s poskytovatelem primární péče účastníka lze získat, ale není to nutné. Během léčby OCA/placebem je zakázáno užívání následujících léků nebo skupin léků:

  • Vyšetřovací agenti
  • Sekvestranty žlučových kyselin (pryskyřice vázající žlučové kyseliny): cholestyramin, colestipol nebo colesevelam
  • Inhibitory efluxní pumpy žlučových solí (BSEP).
  • klozapin
  • Deriváty theofylinu
  • tizanidin
  • Warfarin
  • Hepatotoxické léky, jako je amiodaron, valproát sodný, některé bylinné/potravinové doplňky a dlouhodobý doxycyklin nebo tetracyklin