Test dell'acido obeticolico per la poliposi adenomatosa familiare

Criterio di inclusione:

• I partecipanti devono avere una diagnosi di FAP fenotipica con coinvolgimento della malattia del duodeno e del retto come definito da:

  • Diagnosi genetica: mutazione germinale APC (con o senza storia familiare) o portatore obbligato
  • Diagnosi clinica: fenotipo FAP con > 100 adenomi nell'intestino crasso e il partecipante ha una storia familiare di FAP
  • Diagnosi clinica: fenotipo FAP con stato post colectomia per poliposi, il partecipante ha una storia familiare di FAP e 2 esperti di FAP concordano con la diagnosi
  • Diagnosi FAP attenuata: richiesta mutazione germinale APC
• I partecipanti non devono avere prove di cancro invasivo attivo o ricorrente per 6 mesi prima dello screening e devono essere passati almeno 6 mesi da qualsiasi precedente trattamento diretto contro il cancro (come resezione chirurgica, chemioterapia, immunoterapia, terapia ormonale o radiazioni)
• Età >= 18 anni. Poiché attualmente non sono disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi (AE) sull'uso dell'OCA nei partecipanti di età inferiore ai 18 anni, i bambini sono esclusi da questo studio ma saranno idonei per futuri studi pediatrici, se applicabile
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 70%)
• Emoglobina >= 10 g/dL o ematocrito >= 30 %
• Conta leucocitaria >= 3.500/microlitro
• Conta piastrinica >= 100.000/microlitro
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/microlitro
• Clearance della creatinina (calcolato se misurato non è disponibile) >= 30 ml/min/1,73 m2
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico-ossalacetico transaminasi [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) = < 1,5 volte il limite superiore istituzionale della norma (ULN)
• Bilirubina totale =< 1,0 x ULN
• Fosfatasi alcalina =< 1,5 x ULN
• Gamma-glutamil transferasi (GGT) =< 1,5 x ULN
• Presenza di poliposi duodenale allo stadio II o III di Spigelman allo screening
• Presenza di retto intatto o anastomosi ileo-rettale (IRA) o anastomosi tasca-anale ileale (IPAA)
• Disposto a sottoporsi a test per il test del virus dell'immunodeficienza umana (HIV) se non testato negli ultimi 6 mesi
• Disponibilità a sottoporsi a screening per l'epatite
• Disponibilità e capacità di aderire ai divieti e alle restrizioni specificate nel protocollo finale approvato
• Gli effetti dell'OCA sul feto umano in via di sviluppo alla dose terapeutica raccomandata non sono noti. Per questo motivo, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio, per tutta la durata della partecipazione allo studio e per almeno 6 mesi dopo aver ricevuto il ultima dose del farmaco oggetto dello studio. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo durante la partecipazione a questo studio, deve informare immediatamente il medico dello studio
• Disponibilità a moderare l'assunzione di alcol (consumando non più di 1 o 2 bevande alcoliche al giorno per donne e uomini, rispettivamente)
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

• Uso precedente del farmaco oggetto dello studio
• Carico di polipi duodenali o rettali/della sacca non quantificabile
• Displasia o cancro di alto grado confermato istologicamente alla biopsia allo screening
• Soggetti con malattia epatica cronica attiva, nota o sospetta inclusa cirrosi, steatoepatite non alcolica (NASH) con fibrosi epatica, NASH con cirrosi, colangite sclerosante primitiva, atresia biliare
• Individui con colelitiasi o coledocolitiasi; colecistite acuta (definita da una sindrome di dolore al quadrante superiore destro, febbre e leucocitosi associata a infiammazione della cistifellea diagnosticata nelle 6 settimane precedenti); o ostruzione biliare (definita da colestasi extraepatica)
• Individui con una storia di pancreatite o anomalie pancreatiche
• Individui con steatosi epatica e velocità> 1,7 come determinato dall'elastografia ecografica del fegato
• Individui con iperlipidemia non ben controllati con l'uso di farmacoterapia e/o modifiche dietetiche
• Anamnesi di disturbi renali, genitourinari, epatici, ematologici, endocrini, cardiaci, vascolari, polmonari, reumatologici, neurologici, psichiatrici o metabolici gravi, progressivi o incontrollati, o segni e sintomi degli stessi
• Donne incinte, che allattano o in età fertile che non desiderano utilizzare un metodo contraccettivo affidabile. Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché l'OCA è un agente con effetti sconosciuti sullo sviluppo del feto umano. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con OCA, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con OCA
• Ipersensibilità nota, allergie o intolleranza al farmaco in studio o composti di composizione chimica o biologica simile
• Qualsiasi disturbo medico preesistente grave e/o instabile (a parte l'eccezione di malignità di cui sopra), disturbo psichiatrico o altre condizioni che potrebbero interferire con la sicurezza del partecipante, l'ottenimento del consenso informato o la conformità alle procedure dello studio
• I partecipanti potrebbero non ricevere altri agenti sperimentali
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezioni in corso o attive, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Individui con infezione attiva e non trattata da virus dell'epatite C (HCV) e/o da virus dell'epatite B (HBV)

• Le persone con infezione da HIV possono partecipare se:

  • Conta di CD4+ >= 300/uL
  • La carica virale non è rilevabile
  • Ricevere una terapia antiretrovirale altamente attiva (HAART) senza interazioni farmacologiche note o sospette con l'OCA
  • È possibile ottenere la consultazione con lo specialista in malattie infettive del partecipante

• Gli individui che assumono i farmaci elencati di seguito non possono essere randomizzati a meno che non siano disposti a interrompere i farmaci (e possibilmente passare a farmaci alternativi non esclusi per trattare le stesse condizioni) non meno di 5 giorni di emivita prima di iniziare l'OCA o il placebo su questo studio. La consultazione con il fornitore di cure primarie del partecipante può essere ottenuta ma non è richiesta. L'uso dei seguenti farmaci o classi di farmaci è proibito durante il trattamento con OCA/placebo:

  • Agenti investigativi
  • Sequestranti degli acidi biliari (resine leganti gli acidi biliari): colestiramina, colestipolo o colesevelam
  • Inibitori della pompa di efflusso dei sali biliari (BSEP).
  • Clozapina
  • Derivati ​​della teofillina
  • Tizanidina
  • Warfarin
  • Farmaci epatotossici come amiodarone, valproato di sodio, alcuni integratori a base di erbe/dietetici e doxiciclina o tetraciclina a lungo termine