Obeticholzuur testen op familiale adenomateuze polyposis

Inclusiecriteria:

• Deelnemers moeten een diagnose hebben van fenotypische FAP met ziektebetrokkenheid van de twaalfvingerige darm en het rectum, zoals gedefinieerd door:

  • Genetische diagnose: APC-kiembaanmutatie (met of zonder familiegeschiedenis) of obligate drager
  • Klinische diagnose: FAP-fenotype met > 100 adenomen in dikke darm en deelnemer heeft een familiegeschiedenis van FAP
  • Klinische diagnose: FAP-fenotype met status na colectomie voor polyposis, deelnemer heeft een familiegeschiedenis van FAP en 2 FAP-experts zijn het eens met de diagnose
  • Verzwakte FAP-diagnose: APC-kiembaanmutatie vereist
• Deelnemers mogen geen bewijs hebben van actieve of recidiverende invasieve kanker gedurende 6 maanden voorafgaand aan de screening en moeten ten minste 6 maanden verwijderd zijn van enige eerdere op kanker gerichte behandeling (zoals chirurgische resectie, chemotherapie, immunotherapie, hormonale therapie of bestraling)
• Leeftijd >= 18 jaar. Omdat er momenteel geen gegevens over dosering of ongewenste voorvallen (AE) beschikbaar zijn over het gebruik van OCA bij deelnemers < 18 jaar, zijn kinderen uitgesloten van deze studie, maar komen ze in aanmerking voor toekomstige pediatrische onderzoeken, indien van toepassing
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus =< 1 (Karnofsky >= 70%)
• Hemoglobine >= 10 g/dL of hematocriet >= 30 %
• Aantal leukocyten >= 3.500/microliter
• Aantal bloedplaatjes >= 100.000/microliter
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1.500/microliter
• Creatinineklaring (berekend als gemeten niet beschikbaar is) >= 30 ml/min/1,73 m2
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaat-oxaalazijnzuurtransaminase [SGOT])/alanineaminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 1,5 x de institutionele bovengrens van normaal (ULN)
• Totaal bilirubine =< 1,0 x ULN
• Alkalische fosfatase =< 1,5 x ULN
• Gamma-glutamyltransferase (GGT) =< 1,5 x ULN
• Aanwezigheid van Spigelman stadium II of III duodenale polyposis bij screening
• Aanwezigheid van intact rectum of ileo-rectale anastomose (IRA) of ileum-pouch-anale anastomose (IPAA)
• Bereid om getest te worden op het testen van het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) indien niet getest in de afgelopen 6 maanden
• Bereid om hepatitisscreening te ondergaan
• Bereid en in staat om zich te houden aan de verboden en beperkingen die zijn gespecificeerd in het definitief goedgekeurde protocol
• De effecten van OCA op de zich ontwikkelende menselijke foetus bij de aanbevolen therapeutische dosis zijn niet bekend. Om deze reden moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, tijdens de duur van deelname aan het onderzoek en gedurende ten minste 6 maanden na ontvangst van de laatste dosis studiegeneesmiddel. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl ze aan dit onderzoek deelneemt, moet ze haar onderzoeksarts onmiddellijk op de hoogte stellen
• Bereidheid tot matige alcoholconsumptie (niet meer dan 1 of 2 alcoholische dranken per dag consumeren voor respectievelijk vrouwen en mannen)
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen

Uitsluitingscriteria:

• Eerder gebruik van studiegeneesmiddel
• Duodenale of rectale/buidelpolieplast die niet kwantificeerbaar is
• Histologisch bevestigde hoogwaardige dysplasie of kanker op biopsie bij screening
• Personen met actieve, bekende of vermoede chronische leverziekte, waaronder cirrose, niet-alcoholische steatohepatitis (NASH) met leverfibrose, NASH met cirrose, primaire scleroserende cholangitis, galgangatresie
• Personen met cholelithiasis of choledocholithiasis; acute cholecystitis (gedefinieerd door een syndroom van pijn in het rechterbovenkwadrant, koorts en leukocytose geassocieerd met ontsteking van de galblaas, gediagnosticeerd binnen de voorgaande 6 weken); of galwegobstructie (gedefinieerd door extrahepatische cholestase)
• Personen met een voorgeschiedenis van pancreatitis of pancreasafwijkingen
• Personen met hepatische steatose en snelheid > 1,7 zoals bepaald door echografie van de lever
• Personen met hyperlipidemie die niet goed onder controle zijn met behulp van farmacotherapie en/of dieetaanpassingen
• Geschiedenis van ernstige, progressieve of ongecontroleerde renale, urogenitale, hepatische, hematologische, endocriene, cardiale, vasculaire, pulmonale, reumatologische, neurologische, psychiatrische of metabole stoornissen, of tekenen en symptomen daarvan
• Zwanger, borstvoeding gevend of vrouwen die zwanger kunnen worden en geen betrouwbare anticonceptiemethode willen gebruiken. Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat OCA een agens is met onbekende effecten op de zich ontwikkelende menselijke foetus. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met OCA, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met OCA
• Bekende overgevoeligheid, allergieën of intolerantie voor het onderzoeksgeneesmiddel of verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling
• Elke ernstige en/of onstabiele reeds bestaande medische aandoening (afgezien van maligniteitsuitzondering hierboven), psychiatrische stoornis of andere aandoeningen die de veiligheid van de deelnemer, het verkrijgen van geïnformeerde toestemming of naleving van de onderzoeksprocedures kunnen verstoren
• Het is mogelijk dat deelnemers geen andere onderzoeksagenten ontvangen
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
• Personen met een actieve en onbehandelde infectie met het hepatitis C-virus (HCV) en/of het hepatitis B-virus (HBV)

• Personen met een hiv-infectie komen in aanmerking voor deelname als:

  • Aantal CD4+ >= 300/uL
  • Virale belasting is niet detecteerbaar
  • Zeer actieve antiretrovirale therapie (HAART) ontvangen zonder bekende of vermoede geneesmiddelinteracties met OCA
  • Overleg met de specialist infectieziekten van de deelnemer is mogelijk

• Individuen die de onderstaande medicijnen gebruiken, worden mogelijk niet gerandomiseerd, tenzij ze bereid zijn om de medicijnen te stoppen (en mogelijk over te stappen op alternatieve niet-uitgesloten medicijnen om dezelfde aandoeningen te behandelen) niet minder dan 5 halfwaardetijden dagen voorafgaand aan het starten van OCA of placebo op deze studie. Overleg met de huisarts van de deelnemer kan worden verkregen, maar is niet verplicht. Het gebruik van de volgende medicijnen of medicijnklassen is verboden tijdens OCA/placebobehandeling:

  • Onderzoek agenten
  • Galzuurbindende harsen (galzuurbindende harsen): cholestyramine, colestipol of colesevelam
  • Bile Salt Efflux Pump (BSEP)-remmers
  • Clozapine
  • Theofylline derivaten
  • Tizanidine
  • Warfarine
  • Hepatotoxische geneesmiddelen zoals amiodaron, natriumvalproaat, bepaalde kruiden-/voedingssupplementen en langdurige doxycycline of tetracycline