Test af obeticholsyre for familiær adenomatøs polypose

Inklusionskriterier:

• Deltagerne skal have en diagnose af fænotypisk FAP med sygdomsinvolvering af tolvfingertarmen og endetarmen som defineret af:

  • Genetisk diagnose: APC-kimlinjemutation (med eller uden familiehistorie) eller obligat bærer
  • Klinisk diagnose: FAP-fænotype med > 100 adenomer i tyktarmen og deltageren har en familiehistorie med FAP
  • Klinisk diagnose: FAP-fænotype, som er status efter kolektomi for polypose, deltager har en familiehistorie med FAP, og 2 FAP-eksperter er enige om diagnosen
  • Svækket FAP-diagnose: APC-kimlinjemutation påkrævet
• Deltagerne må ikke have tegn på aktiv eller tilbagevendende invasiv kræft i 6 måneder før screening og skal være mindst 6 måneder fra tidligere kræftorienteret behandling (såsom kirurgisk resektion, kemoterapi, immunterapi, hormonbehandling eller stråling)
• Alder >= 18 år. Fordi der i øjeblikket ikke er tilgængelige doserings- eller bivirkninger (AE) data om brugen af ​​OCA hos deltagere < 18 år, er børn udelukket fra denne undersøgelse, men vil være kvalificerede til fremtidige pædiatriske forsøg, hvis det er relevant
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 1 (Karnofsky >= 70 %)
• Hæmoglobin >= 10 g/dL eller hæmatokrit >= 30 %
• Leukocyttal >= 3.500/mikroliter
• Blodpladetal >= 100.000/mikroliter
• Absolut neutrofiltal >= 1.500/mikroliter
• Kreatininclearance (beregnet hvis målt ikke er tilgængelig) >= 30 ml/min/1,73m2
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 1,5 x den institutionelle øvre normalgrænse (ULN)
• Total bilirubin =< 1,0 x ULN
• Alkalisk fosfatase =< 1,5 x ULN
• Gamma-glutamyltransferase (GGT) =< 1,5 x ULN
• Tilstedeværelse af Spigelman stadium II eller III duodenal polypose ved screening
• Tilstedeværelse af intakt rektum eller ileo-rektal anastomose (IRA) eller ileal pouch-anal anastomose (IPAA)
• Villig til at gennemgå test for human immundefekt virus (HIV) test, hvis ikke testet inden for de seneste 6 måneder
• Villig til at gennemgå hepatitisscreening
• Villig og i stand til at overholde de forbud og begrænsninger, der er specificeret i den endelige godkendte protokol
• Virkningerne af OCA på det udviklende menneskelige foster ved den anbefalede terapeutiske dosis er ukendt. Af denne grund skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd være enige om at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; afholdenhed) før studiestart, under hele undersøgelsesdeltagelsens varighed og i mindst 6 måneder efter at have modtaget sidste dosis af undersøgelsesmiddel. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin undersøgelseslæge
• Villighed til moderat alkoholindtag (indtager ikke mere end 1 eller 2 alkoholholdige drikkevarer om dagen for henholdsvis kvinder og mænd)
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere brug af undersøgelsesmiddel
• Duodenal eller rektal/pouch polyp byrde, der ikke er kvantificerbar
• Histologisk bekræftet højgradig dysplasi eller cancer på biopsi ved screening
• Personer med aktiv, kendt eller mistænkt kronisk leversygdom, herunder skrumpelever, ikke-alkoholisk steatohepatitis (NASH) med leverfibrose, NASH med skrumpelever, primær skleroserende kolangitis, biliær atresi
• Personer med kolelithiasis eller koledokolithiasis; akut kolecystitis (defineret ved et syndrom af smerter i højre øvre kvadrant, feber og leukocytose forbundet med galdeblærebetændelse diagnosticeret inden for de foregående 6 uger); eller biliær obstruktion (defineret ved ekstrahepatisk kolestase)
• Personer med en historie med pancreatitis eller abnormiteter i bugspytkirtlen
• Personer med hepatisk steatose og hastighed > 1,7 som bestemt ved leverultralydselastografi
• Personer med hyperlipidæmi, der ikke er velkontrolleret med brug af farmakoterapi og/eller kostændringer
• Anamnese med alvorlige, progressive eller ukontrollerede nyre-, genitourinære, hepatiske, hæmatologiske, endokrine, hjerte-, vaskulære, pulmonale, reumatologiske, neurologiske, psykiatriske eller metaboliske forstyrrelser eller tegn og symptomer herpå
• Gravide, ammende eller kvinder i den fødedygtige alder er uvillige til at bruge en pålidelig præventionsmetode. Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi OCA er et middel med ukendte virkninger på det udviklende menneskelige foster. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med OCA, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med OCA
• Kendt overfølsomhed, allergier eller intolerance over for undersøgelseslægemidlet eller forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning
• Enhver alvorlig og/eller ustabil allerede eksisterende medicinsk lidelse (bortset fra malignitets-undtagelsen ovenfor), psykiatrisk lidelse eller andre tilstande, der kan forstyrre deltagerens sikkerhed, indhentning af informeret samtykke eller overholdelse af undersøgelsesprocedurerne
• Deltagerne modtager muligvis ikke andre undersøgelsesmidler
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav
• Personer med aktiv og ubehandlet hepatitis C virus (HCV) og/eller hepatitis B virus (HBV) infektion

• Personer med HIV-infektion er berettiget til deltagelse, hvis:

  • CD4+ antal >= 300/uL
  • Viral belastning kan ikke detekteres
  • Modtager højaktiv antiretroviral behandling (HAART) uden kendte eller mistænkte lægemiddelinteraktioner med OCA
  • Der kan indhentes konsultation med deltagerens infektionsspecialist

• Personer, der tager medicinen anført nedenfor, vil muligvis ikke randomiseres, medmindre de er villige til at stoppe medicinen (og muligvis skifte til alternative ikke-udelukkede medicin for at behandle de samme tilstande) ikke mindre end 5 halveringstider dage før start af OCA eller placebo på dette undersøgelse. Konsultation med deltagerens primære behandler kan opnås, men er ikke påkrævet. Brugen af ​​følgende lægemidler eller lægemiddelklasser er forbudt under OCA/placebobehandling:

  • Efterforskningsagenter
  • Galdesyrebindende midler (galdesyrebindende harpikser): cholestyramin, colestipol eller colesevelam
  • Galdesalt efflux pumpe (BSEP) hæmmere
  • Clozapin
  • Theophyllin derivater
  • Tizanidin
  • Warfarin
  • Hepatotoksiske lægemidler såsom amiodaron, natriumvalproat, visse urte-/kosttilskud og langtidsdoxycyclin eller tetracyclin