Testar obetikolsyra för familjär adenomatös polypos

Inklusionskriterier:

• Deltagarna måste ha en diagnos av fenotypisk FAP med sjukdomsinblandning i tolvfingertarmen och ändtarmen enligt definitionen:

  • Genetisk diagnos: APC könscellsmutation (med eller utan familjehistoria) eller obligat bärare
  • Klinisk diagnos: FAP-fenotyp med > 100 adenom i tjocktarmen och deltagaren har en familjehistoria av FAP
  • Klinisk diagnos: FAP-fenotyp som är status efter kolektomi för polypos, deltagare har en familjehistoria av FAP, och 2 FAP-experter samtycker till diagnosen
  • Försvagad FAP-diagnos: APC könslinjemutation krävs
• Deltagarna får inte ha några tecken på aktiv eller återkommande invasiv cancer under 6 månader före screening och måste vara minst 6 månader från någon tidigare cancerinriktad behandling (såsom kirurgisk resektion, kemoterapi, immunterapi, hormonbehandling eller strålning)
• Ålder >= 18 år. Eftersom inga doserings- eller biverkningsdata för närvarande finns tillgängliga för användning av OCA hos deltagare < 18 år, utesluts barn från denna studie men kommer att vara kvalificerade för framtida pediatriska prövningar, om tillämpligt
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus =< 1 (Karnofsky >= 70%)
• Hemoglobin >= 10 g/dL eller hematokrit >= 30 %
• Leukocytantal >= 3 500/mikroliter
• Trombocytantal >= 100 000/mikroliter
• Absolut antal neutrofiler >= 1 500/mikroliter
• Kreatininclearance (beräknat om mätt inte är tillgängligt) >= 30 ml/min/1,73 m2
• Aspartataminotransferas (AST) (serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas [SGOT])/alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminas [SGPT]) =< 1,5 x den institutionella övre normalgränsen (ULN)
• Totalt bilirubin =< 1,0 x ULN
• Alkaliskt fosfatas =< 1,5 x ULN
• Gamma-glutamyltransferas (GGT) =< 1,5 x ULN
• Närvaro av Spigelman stadium II eller III duodenal polypos vid screening
• Förekomst av intakt rektum eller ileo-rektal anastomos (IRA) eller ileal pouch-anal anastomos (IPAA)
• Villig att genomgå testning för humant immunbristvirus (HIV)-testning om det inte testats inom de senaste 6 månaderna
• Vill gärna genomgå hepatitscreening
• Vill och kan följa de förbud och restriktioner som anges i det slutgiltiga godkända protokollet
• Effekterna av OCA på det växande mänskliga fostret vid den rekommenderade terapeutiska dosen är okända. Av denna anledning måste kvinnor i fertil ålder och män gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) före studiestarten, under hela studiedeltagandet och i minst 6 månader efter att ha mottagit sista dosen av studieläkemedlet. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin studieläkare
• Vilja till måttligt alkoholintag (inte mer än 1 eller 2 alkoholhaltiga drycker per dag för kvinnor respektive män)
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke

Exklusions kriterier:

• Tidigare användning av studieläkemedlet
• Duodenal eller rektal/påsepolypbörda som inte är kvantifierbar
• Histologiskt bekräftad höggradig dysplasi eller cancer vid biopsi vid screening
• Individer med aktiv, känd eller misstänkt kronisk leversjukdom inklusive skrumplever, icke-alkoholisk steatohepatit (NASH) med leverfibros, NASH med skrumplever, primär skleroserande kolangit, biliär atresi
• Individer med kolelitiasis eller koledokolitiasis; akut kolecystit (definierad av ett syndrom av smärta i den övre högra kvadranten, feber och leukocytos associerad med gallblåsinflammation diagnostiserat inom de föregående 6 veckorna); eller gallvägsobstruktion (definierad av extrahepatisk kolestas)
• Individer med en historia av pankreatit eller pankreatiska abnormiteter
• Individer med leversteatos och hastighet > 1,7 bestämt med ultraljudselastografi i levern
• Individer med hyperlipidemi som inte är välkontrollerade med användning av farmakoterapi och/eller kostförändringar
• Anamnes med allvarliga, progressiva eller okontrollerade njur-, genitourinära, lever-, hematologiska, endokrina, hjärt-, vaskulära, pulmonella, reumatologiska, neurologiska, psykiatriska eller metabola störningar eller tecken och symtom därav
• Gravida, ammande eller fertila kvinnor som inte vill använda en pålitlig preventivmetod. Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom OCA är ett medel med okända effekter på det växande mänskliga fostret. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till behandling av mamman med OCA, bör amningen avbrytas om mamman behandlas med OCA
• Känd överkänslighet, allergier eller intolerans mot studieläkemedlet eller föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning
• Alla allvarliga och/eller instabila redan existerande medicinska störningar (bortsett från undantaget malignitet ovan), psykiatrisk störning eller andra tillstånd som kan störa deltagarnas säkerhet, erhållande av informerat samtycke eller efterlevnad av studieprocedurerna
• Deltagare kanske inte tar emot några andra undersökningsagenter
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven
• Individer med aktivt och obehandlat hepatit C-virus (HCV) och/eller hepatit B-virus (HBV) infektion

• Individer med HIV-infektion är berättigade att delta om:

  • CD4+-antal >= 300/uL
  • Viral belastning går inte att upptäcka
  • Får högaktiv antiretroviral terapi (HAART) utan kända eller misstänkta läkemedelsinteraktioner med OCA
  • Samråd med deltagarens infektionsspecialist kan erhållas

• Individer som tar läkemedlen som listas nedan kanske inte randomiseras om de inte är villiga att sluta med medicinerna (och eventuellt byta till alternativa icke-exkluderade mediciner för att behandla samma tillstånd) inte mindre än 5 halveringstider dagar före start av OCA eller placebo på detta studie. Samråd med deltagarens primärvårdsgivare kan erhållas men är inte nödvändigt. Användning av följande läkemedel eller läkemedelsklasser är förbjuden under OCA/placebobehandling:

  • Utredningsagenter
  • Gallsyrabindande medel (gallsyrabindande hartser): kolestyramin, kolestipol eller kolesevelam
  • Gallsalt efflux pump (BSEP) hämmare
  • Klozapin
  • Teofyllinderivat
  • Tizanidin
  • Warfarin
  • Hepatotoxiska läkemedel som amiodaron, natriumvalproat, vissa växtbaserade/kosttillskott och långtidsdoxycyklin eller tetracyklin