Prueba de ácido obeticólico para poliposis adenomatosa familiar

Criterios de inclusión:

• Los participantes deben tener un diagnóstico de PAF fenotípica con compromiso de la enfermedad del duodeno y el recto, según lo definido por:

  • Diagnóstico genético: mutación germinal APC (con o sin antecedentes familiares) o portador obligado
  • Diagnóstico clínico: fenotipo de PAF con > 100 adenomas en el intestino grueso y el participante tiene antecedentes familiares de PAF
  • Diagnóstico clínico: fenotipo de FAP que está en estado posterior a la colectomía por poliposis, el participante tiene antecedentes familiares de FAP y 2 expertos en FAP están de acuerdo con el diagnóstico
  • Diagnóstico de PAF atenuada: se requiere mutación de la línea germinal de APC
• Los participantes no deben tener evidencia de cáncer invasivo activo o recurrente durante los 6 meses anteriores a la prueba de detección y deben haber recibido al menos 6 meses de cualquier tratamiento anterior dirigido contra el cáncer (como resección quirúrgica, quimioterapia, inmunoterapia, terapia hormonal o radiación)
• Edad >= 18 años. Debido a que actualmente no hay datos de dosificación o eventos adversos (AE) disponibles sobre el uso de OCA en participantes < 18 años de edad, los niños están excluidos de este estudio pero serán elegibles para futuros ensayos pediátricos, si corresponde.
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 70%)
• Hemoglobina >= 10 g/dL o hematocrito >= 30 %
• Recuento de leucocitos >= 3.500/microlitro
• Recuento de plaquetas >= 100.000/microlitro
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/microlitro
• Aclaramiento de creatinina (calculado si la medición no está disponible) >= 30 ml/min/1,73 m2
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico-oxalacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) = < 1,5 veces el límite superior normal institucional (LSN)
• Bilirrubina total =< 1,0 x LSN
• Fosfatasa alcalina =< 1,5 x LSN
• Gamma-glutamil transferasa (GGT) =< 1,5 x LSN
• Presencia de poliposis duodenal en estadio II o III de Spigelman en la selección
• Presencia de recto intacto o anastomosis ileorrectal (IRA) o anastomosis ileoanal con bolsa (IPAA)
• Dispuesto a someterse a la prueba del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) si no se ha hecho la prueba en los últimos 6 meses
• Dispuesto a someterse a una prueba de detección de hepatitis.
• Dispuesto y capaz de adherirse a las prohibiciones y restricciones especificadas en el protocolo final aprobado
• Se desconocen los efectos del OCA en el feto humano en desarrollo a la dosis terapéutica recomendada. Por esta razón, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio, durante la duración de la participación en el estudio y durante al menos 6 meses después de recibir el última dosis del fármaco del estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico del estudio de inmediato.
• Disposición a moderar el consumo de alcohol (no consumir más de 1 o 2 bebidas alcohólicas por día para mujeres y hombres, respectivamente)
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito

Criterio de exclusión:

• Uso previo del fármaco del estudio
• Carga de pólipos en bolsa/duodenal o rectal que no es cuantificable
• Displasia o cáncer de alto grado confirmado histológicamente en una biopsia en la selección
• Individuos con enfermedad hepática crónica activa, conocida o sospechada, incluida cirrosis, esteatohepatitis no alcohólica (NASH) con fibrosis hepática, NASH con cirrosis, colangitis esclerosante primaria, atresia biliar
• Individuos con colelitiasis o coledocolitiasis; colecistitis aguda (definida por un síndrome de dolor en el cuadrante superior derecho, fiebre y leucocitosis asociado con inflamación de la vesícula biliar diagnosticada dentro de las 6 semanas previas); u obstrucción biliar (definida por colestasis extrahepática)
• Individuos con antecedentes de pancreatitis o anomalías pancreáticas.
• Individuos con esteatosis hepática y velocidad > 1.7 según lo determinado por elastografía de ultrasonido hepático
• Individuos con hiperlipidemia no bien controlada con el uso de farmacoterapia y/o modificaciones dietéticas
• Antecedentes de trastornos renales, genitourinarios, hepáticos, hematológicos, endocrinos, cardíacos, vasculares, pulmonares, reumatológicos, neurológicos, psiquiátricos o metabólicos graves, progresivos o no controlados, o signos y síntomas de los mismos
• Embarazadas, en periodo de lactancia o mujeres en edad fértil que no deseen utilizar un método anticonceptivo fiable. Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque el OCA es un agente con efectos desconocidos en el feto humano en desarrollo. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con OCA, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con OCA.
• Hipersensibilidad conocida, alergias o intolerancia al fármaco del estudio o compuestos de composición química o biológica similar
• Cualquier trastorno médico preexistente grave y/o inestable (aparte de la excepción de malignidad anterior), trastorno psiquiátrico u otras afecciones que podrían interferir con la seguridad del participante, la obtención del consentimiento informado o el cumplimiento de los procedimientos del estudio.
• Es posible que los participantes no estén recibiendo ningún otro agente en investigación
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Individuos con infección activa y no tratada por el virus de la hepatitis C (VHC) y/o el virus de la hepatitis B (VHB)

• Las personas con infección por el VIH son elegibles para participar si:

  • Recuento de CD4+ >= 300/ul
  • La carga viral es indetectable
  • Recibir terapia antirretroviral de gran actividad (HAART) sin interacciones farmacológicas conocidas o sospechadas con OCA
  • Se puede obtener una consulta con el especialista en enfermedades infecciosas del participante.

• Las personas que toman los medicamentos enumerados a continuación no pueden ser aleatorizados a menos que estén dispuestos a suspender los medicamentos (y posiblemente cambiar a medicamentos alternativos no excluidos para tratar las mismas afecciones) no menos de 5 días de vida media antes de comenzar con OCA o placebo en este estudiar. Se puede obtener una consulta con el proveedor de atención primaria del participante, pero no es obligatorio. El uso de las siguientes drogas o clases de drogas está prohibido durante el tratamiento con OCA/placebo:

  • Agentes de investigación
  • Secuestradores de ácidos biliares (resinas de unión de ácidos biliares): colestiramina, colestipol o colesevelam
  • Inhibidores de la bomba de salida de sales biliares (BSEP)
  • clozapina
  • Derivados de teofilina
  • tizanidina
  • warfarina
  • Medicamentos hepatotóxicos como amiodarona, valproato de sodio, ciertos suplementos dietéticos/a base de hierbas y doxiciclina o tetraciclina a largo plazo