Pembrolizumab associé au bévacizumab avec ou sans agoniste anti-CD40 CDX-1140 pour le traitement des patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire récurrent

Critère d'intégration:

• Âge >= 18 ans.
• Cancer épithélial séreux, endométrioïde ou à cellules claires récurrent de l'ovaire, de la trompe de Fallope ou du péritoine primitif.
• Le participant peut être sensible au platine ou résistant au platine, pas plus de 3 lignes de traitement antérieures.
• Durée de vie prévue supérieure à 6 mois.
• Avoir un statut de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
• Le patient a une maladie mesurable selon les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) 1.1 présents.
• Toute toxicité résiduelle liée à des traitements anticancéreux antérieurs (à l'exclusion de l'alopécie, de la fatigue de grade 2, du vitiligo, des endocrinopathies sous traitement de remplacement stable, de la neuropathie de grade 2 due aux taxanes ou du platine et de la perte auditive de grade 2 due au platine) doit être résolue à une gravité de grade 1 ou moins (ou retour à la ligne de base) avant la réception du traitement de l'étude.
• Numération absolue des neutrophiles (ANC) : > 1 500/mcL.
• Plaquettes : >= 100 000 / mcL.
• Hémoglobine : > 9 g/dL ou 5,6 mmol/L sans transfusion ni dépendance à l'érythropoïétine (EPO) (dans les 7 jours suivant l'évaluation).
• Clairance de la créatinine >= 50 mL/min.
• Rapport protéine-créatinine urinaire (UPCR) < 1 avant l'inscription.
• Bilirubine totale : =< 2 X limite supérieure de la normale (LSN) sauf les patients atteints du syndrome de Gilbert ou d'atteinte hépatique, qui doivent avoir une bilirubine totale =< 3 mg/dL.
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique-oxaloacétique sérique [SGOT]) et alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) : < 2,5 X LSN OU = < 5 X LSN pour les participants présentant des métastases hépatiques.
• Albumine : > 2,5 mg/dL.
• Rapport international normalisé (INR) OU temps de prothrombine (PT) temps de thromboplastine partielle activé (APTT) = < 1,5 x LSN à moins que le participant ne reçoive un traitement anticoagulant tant que le PT ou l'aPTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants.
• Le participant doit être prêt à subir une biopsie au trocart ou excisionnelle d'une lésion tumorale dans les 7 jours précédant la première dose du produit expérimental et après 3 cycles de traitement et avant le cycle 4-jour 1 (obligatoire uniquement si disponible) et, à la fin de traitement (facultatif). Les participants pour lesquels les échantillons nouvellement obtenus ne peuvent pas être fournis au départ (par exemple, inaccessibles ou sujet à un problème de sécurité), peuvent soumettre un échantillon archivé, si disponible).
• Les participantes en âge de procréer doivent avoir une urine ou une grossesse sérique négative dans les 72 heures précédant la réception de la première dose du médicament à l'étude. Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire.
• Les participants en âge de procréer doivent être disposés à utiliser 2 méthodes de contraception ou être chirurgicalement stériles ou s'abstenir de toute activité hétérosexuelle pendant la durée de l'étude jusqu'à 6 mois après la dernière dose de médicament à l'étude (les participants en âge de procréer sont ceux qui n'ont pas été stérilisés chirurgicalement ou n'ont pas eu de menstruations depuis > 1 an). Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte pendant qu'elle participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.
• Le participant (ou son représentant légal) doit comprendre la nature expérimentale de cette étude et signer un formulaire de consentement éclairé approuvé par un comité d'éthique indépendant/un comité d'examen institutionnel avant de recevoir toute procédure liée à l'étude.

Critère d'exclusion:

• Réception de tout anticorps ciblant le point de contrôle des lymphocytes T ou les voies de co-stimulation dans les 4 semaines, utilisation de toute autre thérapie monoclonale dans les 4 semaines et de toute autre immunothérapie (vaccin antitumoral, cytokine ou facteur de croissance administré pour contrôler le cancer) dans les 2 semaines avant le début prévu du traitement à l'étude.
• Chimiothérapie dans les 21 jours précédant le début prévu du traitement de l'étude.
• Tout inhibiteur de kinase dans les 2 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude.
• Tout inhibiteur de PARP dans les 2 semaines ou 5 demi-vies (selon la plus longue) avant la première dose du traitement à l'étude.
• Progression sur le traitement antérieur par blocage des points de contrôle immunitaire.
• Radiothérapie systémique dans les 4 semaines, radiothérapie focale préalable dans les 2 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude.
• Utilisation d'autres médicaments expérimentaux dans les 2 semaines ou 5 demi-vies (selon la plus longue des deux) avant l'administration du traitement à l'étude.
• Utilisation de médicaments immunosuppresseurs dans les 4 semaines ou de corticostéroïdes systémiques dans les 2 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude. Les corticostéroïdes topiques, inhalés ou intranasaux (avec une absorption systémique minimale) peuvent être poursuivis si le patient reçoit une dose stable.

Les corticostéroïdes intra-articulaires non absorbés et les stéroïdes de substitution (=< 10 mg/jour de prednisone ou équivalent) seront autorisés.

• Chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude. La chirurgie nécessitant une anesthésie locale/péridurale doit être terminée au moins 72 heures avant l'administration du médicament à l'étude et les patients doivent être récupérés.
• Autre malignité antérieure, à l'exception d'un cancer basocellulaire ou épidermoïde de la peau ou d'un cancer in situ correctement traité ; ou tout autre cancer dont le patient est indemne depuis au moins 3 ans.
• Métastases actives et non traitées du système nerveux central. Les patients présentant des métastases cérébrales identifiées lors du dépistage peuvent faire l'objet d'un nouveau dépistage après que la ou les lésions ont été traitées de manière appropriée ; les patients présentant des métastases cérébrales traitées doivent être neurologiquement stables pendant 4 semaines après le traitement et avant l'inscription à l'étude, et sans corticoïdes pendant au moins 2 semaines avant l'administration des médicaments à l'étude, et les lésions traitées ne doivent présenter aucune nouvelle croissance lors de l'examen de re-dépistage.
• Antécédents de pneumonie (non infectieuse) ou pneumonie actuelle, y compris pneumonie de grade 1 (asymptomatique ; observations cliniques ou diagnostiques uniquement ; intervention non indiquée).
• Antécédents de réactions d'hypersensibilité sévères à d'autres anticorps monoclonaux (mAbs).
• Traitement antérieur avec tout anticorps anti-CD40.
• Hypersensibilité au bevacizumab, au pembrolizumab ou à l'un de ses excipients.
• Maladie auto-immune active ou antérieure, à l'exception de la thyroïdite auto-immune ou du vitiligo.
• Hépatite virale active ou chronique connue ou antécédents de tout type d'hépatite au cours des 6 derniers mois.
• Actif ou antécédents de maladie intestinale inflammatoire (colite, maladie de Crohn), diverticulite, maladie du côlon irritable, maladie cœliaque ou autres affections gastro-intestinales chroniques graves associées à la diarrhée. Actif ou antécédent de lupus érythémateux disséminé ou de granulomatose de Wegener.
• Le sujet a une infection aiguë qui nécessite un traitement spécifique. La thérapie aiguë doit avoir été terminée dans les sept jours précédant l'inscription à l'étude.
• Immunodéficience connue ou virus de l'immunodéficience humaine (VIH) actif.
• Déficience mentale pouvant compromettre la capacité de donner un consentement éclairé et de se conformer aux exigences de l'étude.
• - Le sujet nécessite ou est susceptible de nécessiter plus de deux semaines de corticoïdes pour une maladie intercurrente. Le sujet doit terminer le cours de corticostéroïdes 2 semaines avant le dépistage pour répondre à l'éligibilité.
• Le sujet a une plaie, un ulcère ou une fracture osseuse grave qui ne cicatrise pas.

• Le sujet a une maladie cardiovasculaire cliniquement significative comprenant :

  • Hypertension non contrôlée
  • Infarctus du myocarde ou angor instable dans les 6 mois précédant l'inscription
  • Insuffisance cardiaque congestive de grade II ou supérieur de la New York Heart Association (NYHA).
• Le sujet a des allogreffes d'organes.
• Le sujet présente des symptômes cliniques ou des signes d'obstruction gastro-intestinale partielle ou complète ou nécessite une hydratation et/ou une nutrition parentérale.
• Participantes enceintes ou allaitantes.
• Abus connu d'alcool ou de drogues.
• Refus ou incapacité de suivre les exigences du protocole.
• Toute condition qui, de l'avis de l'investigateur, considère le participant comme un candidat inapte à recevoir le médicament à l'étude.