Pembrolizumab in combinazione con Bevacizumab con o senza agonista anti-CD40 CDX-1140 per il trattamento di pazienti con carcinoma ovarico ricorrente

Criterio di inclusione:

• Età >= 18 anni.
• Ricorrente sieroso, endometrioide o carcinoma ovarico epiteliale ricorrente a cellule chiare, delle tube di Falloppio o carcinoma peritoneale primario.
• Il partecipante può essere platino-sensibile o platino-resistente, non più di 3 precedenti linee di trattamento.
• Durata prevista superiore a 6 mesi.
• Avere un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0 o 1.
• Il paziente ha una malattia misurabile secondo i criteri RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1 presenti.
• Tutta la tossicità residua correlata a precedenti terapie antitumorali (escluse alopecia, affaticamento di grado 2, vitiligine, endocrinopatie in terapia sostitutiva stabile, neuropatia di grado 2 da taxani o platino e ipoacusia di grado 2 da platino) deve essere risolta al grado 1 o meno (o tornato al basale) prima di ricevere il trattamento in studio.
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC): >= 1.500 /mcL.
• Piastrine: >= 100.000 / mcL.
• Emoglobina: >= 9 g/dL o 5,6 mmol/L senza trasfusione o dipendenza da eritropoietina (EPO) (entro 7 giorni dalla valutazione).
• Clearance della creatinina >= 50 ml/min.
• Rapporto creatinina proteine ​​​​urinarie (UPCR) <1 prima dell'arruolamento.
• Bilirubina totale: =< 2 X limite superiore della norma (ULN) ad eccezione dei pazienti con sindrome di Gilbert o coinvolgimento epatico, che devono avere una bilirubina totale =< 3 mg/dL.
• Aspartato aminotransferasi (AST) (transaminasi glutammico-ossalacetica sierica [SGOT]) e alanina aminotransferasi (ALT) (transaminasi sierica di glutammato piruvato [SGPT]): =<2,5 X ULN O =<5 X ULN per i partecipanti con metastasi epatiche.
• Albumina: > 2,5 mg/dL.
• Rapporto normalizzato internazionale (INR) O tempo di protrombina (PT) tempo di tromboplastina parziale attivato (APTT) = < 1,5 x ULN a meno che il partecipante non stia ricevendo una terapia anticoagulante fintanto che PT o aPTT rientrano nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti.
• Il partecipante deve essere disposto a sottoporsi a biopsia core o escissionale di una lesione tumorale entro 7 giorni prima della prima dose del prodotto sperimentale e dopo 3 cicli di trattamento e prima del ciclo 4-giorno 1 (obbligatorio solo se disponibile) e, alla fine del trattamento (facoltativo). I partecipanti per i quali i campioni appena ottenuti non possono essere forniti al basale (ad esempio, problemi di sicurezza inaccessibili o del soggetto), possono inviare un campione archiviato, se disponibile).
• I partecipanti in età fertile devono avere un'urina negativa o una gravidanza sierica entro 72 ore prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero.
• I partecipanti in età fertile devono essere disposti a utilizzare 2 metodi di controllo delle nascite o essere chirurgicamente sterili o astenersi dall'attività eterosessuale per il corso dello studio fino a 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio (i partecipanti in età fertile sono quelli che non sono stati sterilizzati chirurgicamente o non sono stati liberi dalle mestruazioni per > 1 anno). Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre sta partecipando a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante.
• Il partecipante (o il rappresentante legale) deve comprendere la natura investigativa di questo studio e firmare un modulo di consenso informato scritto approvato dal Comitato etico indipendente/Comitato di revisione istituzionale prima di ricevere qualsiasi procedura correlata allo studio.

Criteri di esclusione:

• Ricezione di qualsiasi anticorpo mirato al checkpoint delle cellule T o ai percorsi di costimolazione entro 4 settimane, uso di qualsiasi altra terapia a base monoclonale entro 4 settimane e qualsiasi altra immunoterapia (vaccino antitumorale, citochina o fattore di crescita somministrato per controllare il cancro) entro 2 settimane prima dell'inizio previsto del trattamento in studio.
• Chemioterapia entro 21 giorni prima dell'inizio pianificato del trattamento in studio.
• Qualsiasi inibitore della chinasi entro 2 settimane prima della prima dose del trattamento in studio.
• Qualsiasi inibitore di PARP entro 2 settimane o 5 emivite (a seconda di quale dei due sia più lungo) prima della prima dose del trattamento in studio.
• Progressione sulla precedente terapia di blocco del checkpoint immunitario.
• Radioterapia sistemica entro 4 settimane, precedente radioterapia focale entro 2 settimane prima della prima dose del trattamento in studio.
• - Uso di altri farmaci sperimentali entro 2 settimane o 5 emivite (a seconda di quale dei due sia più lungo) prima della somministrazione del trattamento in studio.
• Uso di farmaci immunosoppressori entro 4 settimane o corticosteroidi sistemici entro 2 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. I corticosteroidi topici, inalatori o intranasali (con assorbimento sistemico minimo) possono essere continuati se il paziente assume una dose stabile.

Saranno consentiti corticosteroidi intraarticolari non assorbiti e steroidi sostitutivi (=<10 mg/die di prednisone o equivalente).

• Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. L'intervento chirurgico che richiede l'anestesia locale/epidurale deve essere completato almeno 72 ore prima della somministrazione del farmaco in studio e i pazienti devono essere guariti.
• Altri tumori maligni pregressi, ad eccezione del carcinoma della pelle a cellule basali o squamose adeguatamente trattato o dei tumori in situ; o qualsiasi altro tumore da cui il paziente è libero da malattia da almeno 3 anni.
• Metastasi del sistema nervoso centrale attive, non trattate. I pazienti con metastasi cerebrali identificate allo screening possono essere sottoposti a un nuovo screening dopo che le lesioni sono state adeguatamente trattate; i pazienti con metastasi cerebrali trattate devono essere neurologicamente stabili per 4 settimane dopo il trattamento e prima dell'arruolamento nello studio, e senza corticosteroidi per almeno 2 settimane prima della somministrazione dei farmaci in studio, e le lesioni trattate non devono mostrare una nuova crescita alla scansione di re-screening.
• Storia di polmonite (non infettiva) o polmonite in corso, inclusa polmonite di grado 1 (asintomatica; solo osservazioni cliniche o diagnostiche; intervento non indicato).
• Storia di gravi reazioni di ipersensibilità ad altri anticorpi monoclonali (mAb).
• Precedente terapia con qualsiasi anticorpo anti-CD40.
• Ipersensibilità a bevacizumab, pembrolizumab o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti.
• Malattia autoimmune attiva o pregressa ad eccezione di tiroidite autoimmune o vitiligine.
• Epatite virale attiva o cronica nota o storia di qualsiasi tipo di epatite negli ultimi 6 mesi.
• Attivo o storia di malattia infiammatoria intestinale (colite, morbo di Crohn), diverticolite, malattia dell'intestino irritabile, malattia celiaca o altre condizioni gastrointestinali gravi, croniche associate a diarrea. Attivo o anamnesi di lupus eritematoso sistemico o granulomatosi di Wegener.
• Il soggetto ha un'infezione acuta che richiede una terapia specifica. La terapia acuta deve essere stata completata entro sette giorni prima dell'arruolamento nello studio.
• Immunodeficienza nota o virus dell'immunodeficienza umana (HIV) attivo.
• Compromissione mentale che può compromettere la capacità di fornire il consenso informato e soddisfare i requisiti dello studio.
• - Il soggetto richiede o probabilmente richiederà più di un ciclo di due settimane di corticosteroidi per malattia intercorrente. Il soggetto deve completare il ciclo di corticosteroidi 2 settimane prima dello screening per soddisfare l'idoneità.
• Il soggetto ha una ferita, un'ulcera o una frattura ossea gravi che non guariscono.

• Il soggetto ha una malattia cardiovascolare clinicamente significativa tra cui:

  • Ipertensione incontrollata
  • Infarto del miocardio o angina instabile entro 6 mesi prima dell'arruolamento
  • Insufficienza cardiaca congestizia di grado II o superiore della New York Heart Association (NYHA).
• Il soggetto ha allotrapianti di organi.
• - Il soggetto presenta sintomi o segni clinici di ostruzione gastrointestinale parziale o completa o necessita di idratazione e/o nutrizione parenterale.
• Partecipanti donne incinte o che allattano.
• Abuso noto di alcol o droghe.
• Non disposto o incapace di seguire i requisiti del protocollo.
• Qualsiasi condizione che, a giudizio dello sperimentatore, ritenga il partecipante un candidato non idoneo a ricevere il farmaco oggetto dello studio.