Pembrolizumab gecombineerd met bevacizumab met of zonder agonist anti-CD40 CDX-1140 voor de behandeling van patiënten met recidiverende eierstokkanker

Inclusiecriteria:

• Leeftijd >= 18 jaar.
• Terugkerende sereuze, endometrioïde of heldere cel terugkerende epitheliale eierstok-, eileider- of primaire peritoneale kanker.
• Deelnemer kan platinagevoelig of platinaresistent zijn, niet meer dan 3 eerdere behandelingslijnen.
• Verwachte levensduur langer dan 6 maanden.
• Een prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) van 0 of 1 hebben.
• Patiënt heeft meetbare ziekte volgens criteria voor responsevaluatie bij solide tumoren (RECIST) 1.1.
• Alle resterende toxiciteit gerelateerd aan eerdere antikankertherapieën (exclusief alopecia, graad 2 vermoeidheid, vitiligo, endocrinopathieën bij stabiele substitutietherapie, graad 2 neuropathie van taxanen of platina en graad 2 gehoorverlies van platina) moet worden opgelost tot graad 1 of minder (of terug naar baseline) voorafgaand aan ontvangst van de studiebehandeling.
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC): >= 1.500 /mcl.
• Bloedplaatjes: >= 100.000 / mcL.
• Hemoglobine: >= 9 g/dl of 5,6 mmol/l zonder afhankelijkheid van transfusie of erytropoëtine (EPO) (binnen 7 dagen na beoordeling).
• Creatinineklaring >= 50 ml/min.
• Urine-eiwitcreatinineratio (UPCR) < 1 voorafgaand aan inschrijving.
• Totaal bilirubine: =< 2 X bovengrens van normaal (ULN), behalve patiënten met het syndroom van Gilbert of leveraandoening, die een totaal bilirubine moeten hebben =< 3 mg/dL.
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaat-oxaalazijnzuurtransaminase [SGOT]) en alanineaminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]): =< 2,5 X ULN OF =< 5 X ULN voor deelnemers met levermetastasen.
• Albumine: > 2,5 mg/dL.
• Internationale genormaliseerde ratio (INR) OF protrombinetijd (PT) geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) =< 1,5 x ULN tenzij de deelnemer antistollingstherapie krijgt zolang PT of aPTT binnen het therapeutische bereik van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen valt.
• De deelnemer moet bereid zijn om een ​​kern- of excisiebiopsie van een tumorlaesie te ondergaan binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksproduct en na 3 behandelingscycli en voorafgaand aan cyclus 4-dag 1 (alleen verplicht indien beschikbaar) en aan het einde behandeling (optioneel). Deelnemers voor wie nieuw verkregen monsters niet kunnen worden verstrekt bij baseline (bijvoorbeeld ontoegankelijk of vanwege bezorgdheid over de veiligheid van het onderwerp), kunnen een gearchiveerd exemplaar indienen, indien beschikbaar).
• Deelnemers in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve urine- of serumzwangerschap hebben binnen 72 uur voorafgaand aan het ontvangen van de eerste dosis onderzoeksmedicatie. Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist.
• Deelnemers die zwanger kunnen worden, moeten bereid zijn om 2 anticonceptiemethodes te gebruiken of chirurgisch steriel te zijn of zich te onthouden van heteroseksuele activiteit gedurende het onderzoek tot 6 maanden na de laatste dosis studiemedicatie (deelnemers die zwanger kunnen worden zijn degenen die niet zijn operatief gesteriliseerd of langer dan 1 jaar niet menstrueel bent geweest). Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl ze deelneemt aan deze studie, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen.
• Deelnemer (of wettelijke vertegenwoordiger) moet het onderzoekskarakter van dit onderzoek begrijpen en een door de onafhankelijke ethische commissie/institutionele beoordelingsraad goedgekeurd schriftelijk geïnformeerd toestemmingsformulier ondertekenen alvorens een studiegerelateerde procedure te ontvangen.

Uitsluitingscriteria:

• Ontvangst van een antilichaam gericht op T-celcontrolepunt of co-stimulatieroutes binnen 4 weken, gebruik van andere op monoklonale therapieën gebaseerde therapieën binnen 4 weken, en alle andere immunotherapie (tumorvaccin, cytokine of groeifactor gegeven om de kanker onder controle te krijgen) binnen 2 weken voorafgaand aan de geplande start van de studiebehandeling.
• Chemotherapie binnen 21 dagen voorafgaand aan de geplande start van de studiebehandeling.
• Eventuele kinaseremmers binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
• Alle PARP-remmers binnen 2 weken of 5 halfwaardetijden (welke van de twee het langst is) voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
• Progressie op eerdere therapie met immuuncontrolepuntblokkades.
• Systemische radiotherapie binnen 4 weken, voorafgaande focale radiotherapie binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis studiebehandeling.
• Gebruik van andere onderzoeksgeneesmiddelen binnen 2 weken of 5 halfwaardetijden (welke van de twee het langst is) voorafgaand aan de toediening van de onderzoeksbehandeling.
• Gebruik van immunosuppressiva binnen 4 weken of systemische corticosteroïden binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Topische, inhalatie- of intranasale corticosteroïden (met minimale systemische absorptie) kunnen worden voortgezet als de patiënt een stabiele dosis heeft.

Niet-geabsorbeerde intra-articulaire corticosteroïden en vervangende steroïden (=< 10 mg/dag prednison of equivalent) zijn toegestaan.

• Grote operatie binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Chirurgie waarvoor lokale/epidurale anesthesie nodig is, moet ten minste 72 uur vóór toediening van het onderzoeksgeneesmiddel zijn voltooid en de patiënten moeten hersteld zijn.
• Andere eerdere maligniteiten, behalve adequaat behandelde basale of plaveiselcelkanker of in situ kankers; of een andere vorm van kanker waarvan de patiënt al minstens 3 jaar ziektevrij is.
• Actieve, onbehandelde metastasen van het centrale zenuwstelsel. Patiënten met hersenmetastasen die bij de screening worden geïdentificeerd, kunnen opnieuw worden gescreend nadat de laesie(s) op de juiste manier zijn behandeld; patiënten met behandelde hersenmetastasen dienen neurologisch stabiel te zijn gedurende 4 weken na de behandeling en voorafgaand aan deelname aan de studie, en gedurende ten minste 2 weken vóór toediening van de onderzoeksgeneesmiddelen geen corticosteroïden te gebruiken, en behandelde laesies mogen geen nieuwe groei vertonen op de herscreeningsscan.
• Voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis of heeft huidige pneumonitis, inclusief graad 1 (asymptomatisch; alleen klinische of diagnostische observaties; interventie niet geïndiceerd) pneumonitis.
• Voorgeschiedenis van ernstige overgevoeligheidsreacties op andere monoklonale antilichamen (mAbs).
• Voorafgaande therapie met een anti-CD40-antilichaam.
• Overgevoeligheid voor bevacizumab, pembrolizumab of een van de hulpstoffen.
• Actieve of eerdere auto-immuunziekte behalve auto-immuun thyroïditis of vitiligo.
• Bekende actieve of chronische virale hepatitis of voorgeschiedenis van een vorm van hepatitis in de afgelopen 6 maanden.
• Actieve of voorgeschiedenis van inflammatoire darmziekte (colitis, ziekte van Crohn), diverticulitis, prikkelbare darmziekte, coeliakie of andere ernstige, chronische gastro-intestinale aandoeningen geassocieerd met diarree. Actieve of voorgeschiedenis van systemische lupus erythematosus of Wegener-granulomatose.
• Proefpersoon heeft een acute infectie die specifieke therapie vereist. De acute therapie moet binnen zeven dagen voorafgaand aan de inschrijving voor het onderzoek zijn voltooid.
• Bekende immunodeficiëntie of actief humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
• Geestelijke beperking die het vermogen om geïnformeerde toestemming te geven en te voldoen aan de vereisten van het onderzoek in gevaar kan brengen.
• Proefpersoon heeft vanwege bijkomende ziekte meer dan twee weken corticosteroïden nodig of heeft waarschijnlijk meer dan twee weken nodig. De proefpersoon moet de kuur met corticosteroïden 2 weken vóór de screening voltooien om in aanmerking te komen.
• Proefpersoon heeft een ernstige, niet-genezende wond, zweer of botbreuk.

• Proefpersoon heeft een klinisch significante cardiovasculaire aandoening, waaronder:

  • Ongecontroleerde hypertensie
  • Myocardinfarct of onstabiele angina pectoris binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving
  • New York Heart Association (NYHA) Graad II of hoger congestief hartfalen.
• Proefpersoon heeft orgaantransplantaten.
• Proefpersoon heeft klinische symptomen of tekenen van gedeeltelijke of volledige gastro-intestinale obstructie of heeft parenterale hydratatie en/of voeding nodig.
• Zwangere of zogende vrouwelijke deelnemers.
• Bekend alcohol- of drugsmisbruik.
• Niet bereid of niet in staat om protocolvereisten te volgen.
• Elke aandoening waarbij de deelnemer naar de mening van de onderzoeker een ongeschikte kandidaat is om het onderzoeksgeneesmiddel te krijgen.