Pembrolizumab bevacizumabbal kombinálva agonista anti-CD40 CDX-1140 agonistával vagy anélkül, visszatérő petefészekrákos betegek kezelésére

Bevételi kritériumok:

• Életkor >= 18 év.
• Ismétlődő savós, endometrioid vagy tiszta sejtes recidiváló epiteliális petefészek-, petevezeték- vagy elsődleges peritoneális rák.
• A résztvevő lehet platinaérzékeny vagy platinarezisztens, legfeljebb 3 korábbi kezelési vonallal.
• Várható élettartam 6 hónapnál hosszabb.
• Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménystátusza 0 vagy 1.
• A páciens mérhető betegségben szenved a szilárd daganatok válaszértékelési kritériumai (RECIST) 1.1 kritériumai szerint.
• A korábbi rákellenes kezelésekkel kapcsolatos összes fennmaradó toxicitást (kivéve az alopeciát, a 2-es fokozatú fáradtságot, a vitiligo-t, a stabil helyettesítő terápia során fellépő endokrinbántákat, a taxánok vagy platina okozta 2-es fokozatú neuropátiát és a platina okozta 2-es fokozatú halláskárosodást) az 1-es vagy annál kisebb súlyossági fokozatig kell megoldani. (vagy visszatért a kiindulási értékre) a vizsgálati kezelés megkezdése előtt.
• Abszolút neutrofilszám (ANC): >= 1500/mcL.
• Vérlemezkék: >= 100 000/mcL.
• Hemoglobin: >= 9 g/dl vagy 5,6 mmol/L transzfúzió vagy eritropoetin (EPO) függőség nélkül (az értékeléstől számított 7 napon belül).
• Kreatinin-clearance >= 50 ml/perc.
• A vizelet fehérje kreatinin aránya (UPCR) < 1 a beiratkozás előtt.
• Összes bilirubin: =< 2-szerese a normál felső határának (ULN), kivéve a Gilbert-szindrómás vagy májelégtelenségben szenvedő betegeket, akiknél az összbilirubin értékének 3 mg/dl-nél kisebbnek kell lennie.
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxálecetsav transzamináz [SGOT]) és alanin-aminotranszferáz (ALT) (szérum glutamát-piruvát transzamináz [SGPT]): =< 2,5 X ULN VAGY =< 5 X ULN a májmetasztázisokkal rendelkező résztvevőknél.
• Albumin: > 2,5 mg/dl.
• Nemzetközi normalizált arány (INR) VAGY protrombin idő (PT) aktivált parciális thromboplasztin idő (APTT) = < 1,5 x ULN, kivéve, ha a résztvevő antikoaguláns kezelésben részesül mindaddig, amíg a PT vagy aPTT az antikoagulánsok tervezett felhasználásának terápiás tartományán belül van.
• A résztvevőnek hajlandónak kell lennie arra, hogy a vizsgálati készítmény első adagja előtt 7 napon belül és 3 kezelési ciklus után, valamint a ciklus előtt 4 napos 1 (kötelező csak akkor, ha rendelkezésre áll) és a végén részt vegyen egy tumorsérülés mag- vagy excíziós biopsziáján. kezelés (opcionális). Azok a résztvevők, akiknél az újonnan beszerzett mintákat az alaphelyzetben nem lehet biztosítani (pl. nem hozzáférhető vagy biztonsági probléma), archivált mintát nyújthatnak be, ha rendelkezésre állnak.
• A fogamzóképes korban lévő résztvevőknek negatív vizelet- vagy szérumterhességnek kell lennie a vizsgálati gyógyszer első adagjának beadása előtt 72 órán belül. Ha a vizeletvizsgálat pozitív vagy nem igazolható negatívnak, szérum terhességi tesztre lesz szükség.
• A fogamzóképes résztvevőknek hajlandónak kell lenniük 2 fogamzásgátlási módszer alkalmazására, vagy műtétileg sterileknek kell lenniük, vagy tartózkodniuk kell a heteroszexuális tevékenységtől a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő 6 hónapig (termékeny korú résztvevők azok, akik nem műtétileg sterilizálva vagy több mint 1 éve nem volt menstruációmentes). Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát.
• A résztvevőnek (vagy törvényes képviselőjének) meg kell értenie ennek a vizsgálatnak a vizsgálati jellegét, és alá kell írnia egy Független Etikai Bizottság/Intézményi Felülvizsgáló Testület által jóváhagyott írásos beleegyezési űrlapot, mielőtt bármilyen vizsgálattal kapcsolatos eljárást megkapna.

Kizárási kritériumok:

• Bármilyen T-sejt-ellenőrzőpontot vagy kostimulációs útvonalat célzó ellenanyag beérkezése 4 héten belül, bármely más monoklonális alapú terápia alkalmazása 4 héten belül, és minden egyéb immunterápia (tumorvakcina, citokin vagy növekedési faktor a rák leküzdésére adott) 2 héten belül a vizsgálati kezelés tervezett megkezdése előtt.
• Kemoterápia a vizsgálati kezelés tervezett megkezdése előtt 21 napon belül.
• Bármely kináz-gátló a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 2 héten belül.
• Bármely PARP-inhibitor 2 héten belül vagy 5 felezési időn belül (amelyik hosszabb) a vizsgálati kezelés első adagja előtt.
• Előrehaladás a korábbi immunellenőrző pont blokád terápia során.
• Szisztémás sugárterápia 4 héten belül, előzetes fokális sugárterápia 2 héten belül a vizsgálati kezelés első adagja előtt.
• Más vizsgálati gyógyszerek alkalmazása 2 héten belül vagy 5 felezési időn belül (amelyik hosszabb) a vizsgálati kezelés beadása előtt.
• Immunszuppresszív gyógyszerek alkalmazása 4 héten belül vagy szisztémás kortikoszteroidok alkalmazása 2 héten belül a vizsgálati kezelés első adagja előtt. A helyi, inhalációs vagy intranazális (minimális szisztémás felszívódású) kortikoszteroidok alkalmazása folytatható, ha a beteg stabil adagot kap.

A fel nem szívódó intraartikuláris kortikoszteroidok és helyettesítő szteroidok (=< 10 mg/nap prednizon vagy azzal egyenértékű) megengedettek.

• Nagy műtét a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 4 héten belül. A helyi/epidurális érzéstelenítést igénylő műtétet legalább 72 órával a vizsgálati gyógyszer beadása előtt be kell fejezni, és a betegeknek meg kell gyógyulniuk.
• Egyéb korábbi rosszindulatú daganatok, kivéve a megfelelően kezelt bazális vagy laphámsejtes bőrrákot vagy in situ rákot; vagy bármilyen más rák, amelytől a beteg legalább 3 éve betegségmentes.
• Aktív, kezeletlen központi idegrendszeri áttétek. Azok a betegek, akiknél agyi áttéteket a szűrés során azonosítottak, a lézió(k) megfelelő kezelése után újra szűrhetők; A kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező betegeknek a kezelést követő 4 hétig és a vizsgálatba való felvétel előtt neurológiailag stabilnak kell lenniük, és a kortikoszteroidokat legalább 2 hétig a vizsgálati gyógyszerek beadása előtt ki kell zárniuk, és a kezelt elváltozások nem mutathatnak új növekedést az újbóli szűrés során.
• Az anamnézisben szereplő (nem fertőző) tüdőgyulladás vagy jelenleg fennálló tüdőgyulladás, beleértve az 1. fokozatú (tünetmentes; csak klinikai vagy diagnosztikai megfigyelések; beavatkozás nem javasolt) tüdőgyulladást.
• Más monoklonális antitestekkel (mAb) szembeni súlyos túlérzékenységi reakciók a kórelőzményében.
• Előzetes kezelés bármely anti-CD40 antitesttel.
• A bevacizumabbal, pembrolizumabbal vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
• Aktív vagy korábbi autoimmun betegség, kivéve az autoimmun pajzsmirigygyulladást vagy a vitiligo-t.
• Ismert aktív vagy krónikus vírusos hepatitis, vagy bármilyen típusú hepatitis a kórtörténetében az elmúlt 6 hónapban.
• Aktív vagy anamnézisben szereplő gyulladásos bélbetegség (colitis, Crohn), divertikulitisz, irritábilis bélbetegség, cöliákia vagy más súlyos, krónikus gyomor-bélrendszeri állapot, amely hasmenéssel társul. Aktív vagy anamnézisben szereplő szisztémás lupus erythematosus vagy Wegener granulomatosis.
• Az alany bármilyen akut fertőzésben szenved, amely specifikus kezelést igényel. Az akut terápiát a vizsgálatba való belépés előtt hét napon belül be kell fejezni.
• Ismert immunhiányos vagy aktív humán immundeficiencia vírus (HIV).
• Mentális károsodás, amely veszélyeztetheti a tájékozott beleegyezés és a vizsgálat követelményeinek való megfelelés képességét.
• Az alanynak több mint kéthetes kortikoszteroid-kúrára van szüksége, vagy valószínűleg szüksége lesz az interkurrens betegségekre. Az alanynak 2 héttel a szűrés előtt el kell végeznie a kortikoszteroid kúrát, hogy megfeleljen a jogosultságnak.
• Az alanynak súlyos, nem gyógyuló sebe, fekélye vagy csonttörése van.

• Az alany klinikailag jelentős szív- és érrendszeri betegségben szenved, beleértve:

  • Nem kontrollált magas vérnyomás
  • Szívinfarktus vagy instabil angina a felvételt megelőző 6 hónapon belül
  • New York Heart Association (NYHA) II. fokozatú vagy nagyobb pangásos szívelégtelenség.
• Az alany szerv allograftja van.
• Az alanynak klinikai tünetei vagy jelei a részleges vagy teljes gasztrointesztinális elzáródásra utalnak, vagy parenterális hidratálást és/vagy táplálást igényel.
• Terhes vagy szoptató női résztvevők.
• Ismert alkohol- vagy kábítószer-visszaélés.
• Nem hajlandó vagy nem tudja követni a protokollkövetelményeket.
• Bármilyen állapot, amely a vizsgáló véleménye szerint a résztvevőt alkalmatlan jelöltnek tartja a vizsgálati gyógyszer beadására.