Pembrolizumabe combinado com bevacizumabe com ou sem agonista anti-CD40 CDX-1140 para o tratamento de pacientes com câncer de ovário recorrente

Critério de inclusão:

• Idade >= 18 anos.
• Câncer epitelial recorrente seroso, endometrioide ou de células claras recorrente epitelial de ovário, trompa de falópio ou câncer peritoneal primário.
• O participante pode ser sensível à platina ou resistente à platina, não mais do que 3 linhas anteriores de tratamento.
• Expectativa de vida superior a 6 meses.
• Ter um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
• O paciente tem doença mensurável de acordo com Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) 1.1 critérios presentes.
• Toda toxicidade residual relacionada a terapias anticancerígenas anteriores (excluindo alopecia, fadiga de grau 2, vitiligo, endocrinopatias em terapia de substituição estável, neuropatia de grau 2 por taxanos ou platina e perda auditiva de grau 2 por platina) deve ser resolvida para gravidade de grau 1 ou menos (ou voltou à linha de base) antes de receber o tratamento do estudo.
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC): >= 1.500 /mcL.
• Plaquetas: >= 100.000 / mcL.
• Hemoglobina: >= 9 g/dL ou 5,6 mmol/L sem transfusão ou dependência de eritropoetina (EPO) (dentro de 7 dias da avaliação).
• Depuração de creatinina >= 50 mL/min.
• Razão de creatinina de proteína de urina (UPCR) < 1 antes da inscrição.
• Bilirrubina total: =< 2 X limite superior do normal (LSN), exceto pacientes com síndrome de Gilbert ou envolvimento hepático, que devem ter bilirrubina total =< 3 mg/dL.
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase glutâmico-oxaloacética sérica [SGOT]) e alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]): =< 2,5 X LSN OU =< 5 X LSN para participantes com metástases hepáticas.
• Albumina: > 2,5 mg/dL.
• Razão normalizada internacional (INR) OU tempo de protrombina (PT) tempo de tromboplastina parcial ativado (APTT) = < 1,5 x ULN, a menos que o participante esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou aPTT esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes.
• O participante deve estar disposto a se submeter a biópsia excisional ou central de uma lesão tumoral dentro de 7 dias antes da primeira dose do produto experimental e após 3 ciclos de tratamento e antes do ciclo 4-dia 1 (obrigatório apenas se disponível) e, no final de tratamento (opcional). Os participantes para os quais amostras recém-obtidas não podem ser fornecidas na linha de base (por exemplo, inacessíveis ou questões de segurança), podem enviar uma amostra arquivada, se disponível).
• As participantes com potencial para engravidar devem ter urina ou gravidez com soro negativo dentro de 72 horas antes de receber a primeira dose da medicação do estudo. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico.
• As participantes com potencial para engravidar devem estar dispostas a usar 2 métodos de controle de natalidade ou ser cirurgicamente estéreis ou abster-se de atividade heterossexual durante o estudo até 6 meses após a última dose da medicação do estudo (participantes com potencial para engravidar são aquelas que não foram esterilizadas cirurgicamente ou sem menstruação há > 1 ano). Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente.
• O participante (ou representante legal) deve entender a natureza investigativa deste estudo e assinar um formulário de consentimento livre e esclarecido aprovado pelo Comitê de Ética Independente/Conselho de Revisão Institucional antes de receber qualquer procedimento relacionado ao estudo.

Critério de exclusão:

• Recebimento de qualquer ponto de checagem de células T de anticorpo ou vias de coestimulação dentro de 4 semanas, uso de quaisquer outras terapias monoclonais dentro de 4 semanas e todas as outras imunoterapias (vacina tumoral, citocina ou fator de crescimento administrado para controlar o câncer) dentro de 2 semanas antes do início planejado do tratamento do estudo.
• Quimioterapia dentro de 21 dias antes do início planejado do tratamento do estudo.
• Quaisquer inibidores de quinase dentro de 2 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo.
• Quaisquer inibidores de PARP dentro de 2 semanas ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes da primeira dose do tratamento do estudo.
• Progressão na terapia anterior de bloqueio de ponto de controle imunológico.
• Radioterapia sistêmica dentro de 4 semanas, radioterapia focal anterior dentro de 2 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo.
• Uso de outros medicamentos experimentais dentro de 2 semanas ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes da administração do tratamento do estudo.
• Uso de medicamentos imunossupressores dentro de 4 semanas ou corticosteroides sistêmicos dentro de 2 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo. Os corticosteroides tópicos, inalatórios ou intranasais (com absorção sistêmica mínima) podem ser continuados se o paciente estiver em uma dose estável.

Corticosteroide intra-articular não absorvido e esteroides de reposição (=< 10 mg/dia de prednisona ou equivalente) serão permitidos.

• Cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo. A cirurgia que requer anestesia local/peridural deve ser concluída pelo menos 72 horas antes da administração do medicamento do estudo e os pacientes devem ser recuperados.
• Outra malignidade anterior, exceto para câncer de pele basocelular ou escamoso tratado adequadamente ou cânceres in situ; ou qualquer outro câncer do qual o paciente esteja livre de doença por pelo menos 3 anos.
• Metástases ativas e não tratadas do sistema nervoso central. Pacientes com metástases cerebrais identificadas na triagem podem ser reavaliados após o tratamento adequado da(s) lesão(ões); os pacientes com metástases cerebrais tratadas devem estar neurologicamente estáveis ​​por 4 semanas após o tratamento e antes da inscrição no estudo, e sem corticosteróides por pelo menos 2 semanas antes da administração dos medicamentos do estudo, e as lesões tratadas não devem demonstrar nenhum novo crescimento no exame de reavaliação.
• História de pneumonite (não infecciosa) ou pneumonite atual, incluindo pneumonite de grau 1 (assintomática; apenas observações clínicas ou diagnósticas; intervenção não indicada).
• História de reações graves de hipersensibilidade a outros anticorpos monoclonais (mAbs).
• Terapia prévia com qualquer anticorpo anti-CD40.
• Hipersensibilidade ao bevacizumabe, pembrolizumabe ou a qualquer um de seus excipientes.
• Doença autoimune ativa ou prévia, exceto tireoidite autoimune ou vitiligo.
• Hepatite viral ativa ou crônica conhecida ou história de qualquer tipo de hepatite nos últimos 6 meses.
• Ativo ou histórico de doença inflamatória intestinal (colite, doença de Crohn), diverticulite, doença do intestino irritável, doença celíaca ou outras condições gastrointestinais crônicas graves associadas à diarreia. Ativo ou histórico de lúpus eritematoso sistêmico ou granulomatose de Wegener.
• O sujeito tem qualquer infecção aguda que requer terapia específica. A terapia aguda deve ter sido concluída dentro de sete dias antes da inscrição no estudo.
• Imunodeficiência conhecida ou vírus da imunodeficiência humana (HIV) ativo.
• Deficiência mental que pode comprometer a capacidade de dar consentimento informado e cumprir os requisitos do estudo.
• O sujeito requer ou provavelmente exigirá mais de duas semanas de corticosteróides para doenças intercorrentes. O sujeito deve concluir o curso de corticosteroides 2 semanas antes da triagem para atender à elegibilidade.
• O indivíduo tem uma ferida grave que não cicatriza, úlcera ou fratura óssea.

• O sujeito tem uma doença cardiovascular clinicamente significativa, incluindo:

  • hipertensão descontrolada
  • Infarto do miocárdio ou angina instável dentro de 6 meses antes da inscrição
  • New York Heart Association (NYHA) Grau II ou maior insuficiência cardíaca congestiva.
• O sujeito tem aloenxertos de órgãos.
• O sujeito apresenta sintomas ou sinais clínicos de obstrução gastrointestinal parcial ou completa ou requer hidratação e/ou nutrição parenteral.
• Participantes do sexo feminino grávidas ou amamentando.
• Abuso conhecido de álcool ou drogas.
• Não quer ou não consegue seguir os requisitos do protocolo.
• Qualquer condição que, na opinião do investigador, considere o participante um candidato inadequado para receber o medicamento do estudo.