Pembrolizumab combinado con bevacizumab con o sin agonista anti-CD40 CDX-1140 para el tratamiento de pacientes con cáncer de ovario recurrente

Criterios de inclusión:

• Edad >= 18 años de edad.
• Cáncer seroso, endometrioide o epitelial recurrente de células claras de ovario, trompa de Falopio o peritoneal primario.
• El participante puede ser sensible al platino o resistente al platino, no más de 3 líneas de tratamiento previas.
• Vida útil prevista superior a 6 meses.
• Tener un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 o 1.
• El paciente tiene una enfermedad medible según los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) 1.1 criterios presentes.
• Toda toxicidad residual relacionada con terapias anticancerígenas anteriores (excluyendo alopecia, fatiga de grado 2, vitíligo, endocrinopatías en terapia de reemplazo estable, neuropatía de grado 2 por taxanos o platino y pérdida auditiva de grado 2 por platino) debe resolverse a una gravedad de grado 1 o menos. (o volvió al valor inicial) antes de recibir el tratamiento del estudio.
• Recuento absoluto de neutrófilos (ANC): >= 1500 /mcL.
• Plaquetas: >= 100.000 / mcL.
• Hemoglobina: >= 9 g/dL o 5,6 mmol/L sin transfusión o dependencia de eritropoyetina (EPO) (dentro de los 7 días de la evaluación).
• Depuración de creatinina >= 50 ml/min.
• Proporción de proteína creatinina en orina (UPCR) < 1 antes de la inscripción.
• Bilirrubina total: =< 2 X límite superior de la normalidad (LSN) excepto pacientes con síndrome de Gilbert o compromiso hepático, que deben tener una bilirrubina total =< 3 mg/dL.
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico-oxaloacética sérica [SGOT]) y alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa sérica de glutamato piruvato [SGPT]): =< 2,5 X ULN O =< 5 X ULN para participantes con metástasis hepáticas.
• Albúmina: > 2,5 mg/dL.
• Índice normalizado internacional (INR) O tiempo de protrombina (PT) tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT) = < 1,5 x LSN, a menos que el participante esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o el aPTT estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes.
• El participante debe estar dispuesto a someterse a una biopsia central o por escisión de una lesión tumoral dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del producto en investigación y después de 3 ciclos de tratamiento y antes del ciclo 4-día 1 (obligatorio solo si está disponible) y, al final de tratamiento (opcional). Los participantes para quienes las muestras recién obtenidas no pueden proporcionarse al inicio del estudio (p. ej., inaccesibles o problemas de seguridad del sujeto), pueden enviar una muestra archivada, si está disponible).
• Las participantes en edad fértil deben tener un embarazo de orina o suero negativo dentro de las 72 horas anteriores a recibir la primera dosis del medicamento del estudio. Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.
• Los participantes en edad fértil deben estar dispuestos a usar 2 métodos anticonceptivos o ser esterilizados quirúrgicamente o abstenerse de actividad heterosexual durante el curso del estudio hasta 6 meses después de la última dosis del medicamento del estudio (los participantes en edad fértil son aquellos que no han sido esterilizados quirúrgicamente o no han estado libres de menstruaciones durante > 1 año). Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
• El participante (o representante legal) debe comprender la naturaleza de investigación de este estudio y firmar un formulario de consentimiento informado por escrito aprobado por el Comité de Ética Independiente/Junta de Revisión Institucional antes de recibir cualquier procedimiento relacionado con el estudio.

Criterio de exclusión:

• Recepción de cualquier punto de control de anticuerpos dirigidos a células T o vías de coestimulación dentro de las 4 semanas, uso de cualquier otra terapia basada en monoclonales dentro de las 4 semanas y todas las demás inmunoterapias (vacuna tumoral, citocina o factor de crecimiento administrado para controlar el cáncer) dentro de las 2 semanas antes del inicio planificado del tratamiento del estudio.
• Quimioterapia dentro de los 21 días anteriores al inicio planificado del tratamiento del estudio.
• Cualquier inhibidor de la cinasa dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Cualquier inhibidor de PARP dentro de las 2 semanas o 5 semividas (lo que sea más largo) antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Progresión en la terapia previa de bloqueo del punto de control inmunitario.
• Radioterapia sistémica dentro de las 4 semanas, radioterapia focal previa dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Uso de otros fármacos en investigación dentro de las 2 semanas o 5 semividas (lo que sea más largo) antes de la administración del tratamiento del estudio.
• Uso de medicamentos inmunosupresores dentro de las 4 semanas o corticosteroides sistémicos dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Los corticosteroides tópicos, inhalados o intranasales (con absorción sistémica mínima) pueden continuarse si el paciente está en una dosis estable.

Se permitirán corticosteroides intraarticulares no absorbidos y esteroides de reemplazo (=< 10 mg/día de prednisona o equivalente).

• Cirugía mayor en las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. La cirugía que requiera anestesia local/epidural debe completarse al menos 72 horas antes de la administración del fármaco del estudio y los pacientes deben recuperarse.
• Otras neoplasias malignas previas, excepto cáncer de piel de células basales o de células escamosas o cánceres in situ tratados adecuadamente; o cualquier otro cáncer del que el paciente haya estado libre de enfermedad durante al menos 3 años.
• Metástasis del sistema nervioso central activas y no tratadas. Los pacientes con metástasis cerebrales identificadas en la selección pueden volver a examinarse después de que la(s) lesión(es) haya(n) sido tratada(s) apropiadamente; los pacientes con metástasis cerebrales tratadas deben estar neurológicamente estables durante 4 semanas después del tratamiento y antes de la inscripción en el estudio, y sin corticosteroides durante al menos 2 semanas antes de la administración de los fármacos del estudio, y las lesiones tratadas no deben mostrar un nuevo crecimiento en la exploración de nuevo examen.
• Antecedentes de neumonitis (no infecciosa) o tiene neumonitis actual, incluida la neumonitis de grado 1 (asintomática; solo observaciones clínicas o de diagnóstico; no se indica intervención).
• Antecedentes de reacciones de hipersensibilidad graves a otros anticuerpos monoclonales (mAb).
• Terapia previa con cualquier anticuerpo anti-CD40.
• Hipersensibilidad a bevacizumab, pembrolizumab o alguno de sus excipientes.
• Enfermedad autoinmune activa o previa excepto por tiroiditis autoinmune o vitíligo.
• Hepatitis viral activa o crónica conocida o antecedentes de cualquier tipo de hepatitis en los últimos 6 meses.
• Activo o antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal (colitis, enfermedad de Crohn), diverticulitis, enfermedad del intestino irritable, enfermedad celíaca u otras afecciones gastrointestinales crónicas graves asociadas con diarrea. Activo o antecedentes de lupus eritematoso sistémico o granulomatosis de Wegener.
• El sujeto tiene alguna infección aguda que requiere terapia específica. La terapia aguda debe haberse completado dentro de los siete días anteriores a la inscripción en el estudio.
• Inmunodeficiencia conocida o virus de la inmunodeficiencia humana activa (VIH).
• Deterioro mental que pueda comprometer la capacidad de dar su consentimiento informado y cumplir con los requisitos del estudio.
• El sujeto requiere o es probable que requiera más de dos semanas de tratamiento con corticosteroides para enfermedades intercurrentes. El sujeto debe completar el curso de corticosteroides 2 semanas antes de la selección para cumplir con la elegibilidad.
• El sujeto tiene una herida, úlcera o fractura ósea grave que no cicatriza.

• El sujeto tiene una enfermedad cardiovascular clínicamente significativa que incluye:

  • Hipertensión no controlada
  • Infarto de miocardio o angina inestable dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción
  • Insuficiencia cardíaca congestiva de grado II o superior de la New York Heart Association (NYHA).
• El sujeto tiene aloinjertos de órganos.
• El sujeto tiene síntomas o signos clínicos de obstrucción gastrointestinal parcial o completa o requiere hidratación y/o nutrición parenteral.
• Participantes mujeres embarazadas o lactantes.
• Abuso conocido de alcohol o drogas.
• No quiere o no puede seguir los requisitos del protocolo.
• Cualquier condición que, en opinión del investigador, considere que el participante no es un candidato adecuado para recibir el fármaco del estudio.