Pembrolizumab in Kombination mit Bevacizumab mit oder ohne Agonist Anti-CD40 CDX-1140 zur Behandlung von Patientinnen mit rezidivierendem Eierstockkrebs

Einschlusskriterien:

• Alter >= 18 Jahre.
• Wiederkehrender seröser, endometrioider oder klarzelliger epithelialer Ovarial-, Eileiter- oder primärer Peritonealkrebs.
• Der Teilnehmer kann entweder platinempfindlich oder platinresistent sein, nicht mehr als 3 vorherige Behandlungslinien.
• Voraussichtliche Lebensdauer von mehr als 6 Monaten.
• Einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1 haben.
• Der Patient hat eine messbare Krankheit gemäß den Kriterien zur Bewertung des Ansprechens bei soliden Tumoren (RECIST) 1.1 vorhanden.
• Alle Resttoxizitäten im Zusammenhang mit früheren Krebstherapien (außer Alopezie, Fatigue 2. Grades, Vitiligo, Endokrinopathien unter stabiler Ersatztherapie, Neuropathie 2. Grades durch Taxane oder Platin und Hörverlust 2. Grades durch Platin) müssen auf einen Schweregrad 1 oder weniger behoben werden (oder zum Ausgangswert zurückgekehrt) vor Erhalt der Studienbehandlung.
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC): >= 1.500 /μl.
• Blutplättchen: >= 100.000 / μl.
• Hämoglobin: >= 9 g/dl oder 5,6 mmol/l ohne Transfusion oder Abhängigkeit von Erythropoetin (EPO) (innerhalb von 7 Tagen nach der Beurteilung).
• Kreatinin-Clearance >= 50 ml/min.
• Urin-Protein-Kreatinin-Verhältnis (UPCR) < 1 vor der Registrierung.
• Gesamtbilirubin: =< 2 x Obergrenze des Normalwerts (ULN), außer Patienten mit Gilbert-Syndrom oder Leberbeteiligung, die ein Gesamtbilirubin =< 3 mg/dL haben müssen.
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT]) und Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]): = < 2,5 X ULN ODER = < 5 X ULN für Teilnehmer mit Lebermetastasen.
• Albumin: > 2,5 mg/dl.
• Internationales normalisiertes Verhältnis (INR) ODER Prothrombinzeit (PT) aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) = < 1,5 x ULN, es sei denn, der Teilnehmer erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder aPTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt.
• Der Teilnehmer muss bereit sein, sich einer Kern- oder Exzisionsbiopsie einer Tumorläsion innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Prüfpräparats und nach 3 Behandlungszyklen und vor Zyklus 4-Tag 1 (nur wenn verfügbar, obligatorisch) und am Ende zu unterziehen der Behandlung (optional). Teilnehmer, denen neu erhaltene Proben zu Studienbeginn nicht zur Verfügung gestellt werden können (z. B. unzugänglich oder Sicherheitsbedenken), können eine archivierte Probe einreichen, sofern verfügbar).
• Teilnehmer im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 72 Stunden vor Erhalt der ersten Dosis der Studienmedikation eine negative Urin- oder Serumschwangerschaft haben. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich.
• Teilnehmer im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, 2 Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden oder chirurgisch steril zu sein oder für den Verlauf der Studie bis zu 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienmedikation auf heterosexuelle Aktivitäten zu verzichten (Teilnehmer im gebärfähigen Alter sind diejenigen, die es nicht waren). chirurgisch sterilisiert oder seit > 1 Jahr nicht mehr menstruationsfrei waren). Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie an dieser Studie teilnimmt, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.
• Der Teilnehmer (oder gesetzliche Vertreter) muss den Untersuchungscharakter dieser Studie verstehen und eine schriftliche Einverständniserklärung unterzeichnen, die von einer unabhängigen Ethikkommission/einem Institutional Review Board genehmigt wurde, bevor er ein studienbezogenes Verfahren erhält.

Ausschlusskriterien:

• Erhalt von Antikörpern, die auf T-Zell-Checkpoint oder Co-Stimulationswege abzielen, innerhalb von 4 Wochen, Anwendung anderer monoklonaler Therapien innerhalb von 4 Wochen und alle anderen Immuntherapien (Tumorimpfstoff, Zytokin oder Wachstumsfaktor zur Kontrolle des Krebses) innerhalb von 2 Wochen vor dem geplanten Beginn der Studienbehandlung.
• Chemotherapie innerhalb von 21 Tagen vor dem geplanten Beginn der Studienbehandlung.
• Alle Kinase-Inhibitoren innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
• Alle PARP-Inhibitoren innerhalb von 2 Wochen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
• Fortschreiten einer vorherigen Immun-Checkpoint-Blockade-Therapie.
• Systemische Strahlentherapie innerhalb von 4 Wochen, vorherige fokale Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
• Verwendung anderer Prüfpräparate innerhalb von 2 Wochen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) vor der Verabreichung der Studienbehandlung.
• Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 4 Wochen oder systemischen Kortikosteroiden innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Topische, inhalative oder intranasale Kortikosteroide (mit minimaler systemischer Resorption) können fortgesetzt werden, wenn der Patient eine stabile Dosis erhält.

Nicht resorbierbares intraartikuläres Kortikosteroid und Ersatzsteroide (=< 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent) sind erlaubt.

• Größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Eine Operation, die eine Lokal-/Epiduralanästhesie erfordert, muss mindestens 72 Stunden vor der Verabreichung des Studienmedikaments abgeschlossen sein, und die Patienten sollten sich erholen.
• Andere frühere bösartige Erkrankungen, mit Ausnahme von angemessen behandeltem Basal- oder Plattenepithelkarzinom oder In-situ-Krebs; oder jeder andere Krebs, von dem der Patient seit mindestens 3 Jahren krankheitsfrei ist.
• Aktive, unbehandelte Metastasen des zentralen Nervensystems. Patienten mit Hirnmetastasen, die beim Screening identifiziert wurden, können erneut untersucht werden, nachdem die Läsion(en) angemessen behandelt wurden; Patienten mit behandelten Hirnmetastasen sollten für 4 Wochen nach der Behandlung und vor der Aufnahme in die Studie neurologisch stabil sein und vor der Verabreichung von Studienmedikamenten mindestens 2 Wochen lang ohne Kortikosteroide sein, und die behandelten Läsionen sollten beim erneuten Screening-Scan kein neues Wachstum zeigen.
• Vorgeschichte einer (nicht infektiösen) Pneumonitis oder aktuelle Pneumonitis, einschließlich Pneumonitis Grad 1 (asymptomatisch; nur klinische oder diagnostische Beobachtungen; Intervention nicht angezeigt).
• Vorgeschichte schwerer Überempfindlichkeitsreaktionen auf andere monoklonale Antikörper (mAbs).
• Vorherige Therapie mit einem Anti-CD40-Antikörper.
• Überempfindlichkeit gegen Bevacizumab, Pembrolizumab oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Aktive oder frühere Autoimmunerkrankung mit Ausnahme von Autoimmunthyreoiditis oder Vitiligo.
• Bekannte aktive oder chronische Virushepatitis oder Vorgeschichte jeglicher Art von Hepatitis innerhalb der letzten 6 Monate.
• Aktive oder Vorgeschichte von entzündlichen Darmerkrankungen (Colitis, Morbus Crohn), Divertikulitis, Reizdarmerkrankungen, Zöliakie oder anderen schweren, chronischen, gastrointestinalen Erkrankungen im Zusammenhang mit Durchfall. Aktiver oder Vorgeschichte von systemischem Lupus erythematodes oder Wegener-Granulomatose.
• Das Subjekt hat eine akute Infektion, die eine spezifische Therapie erfordert. Die Akuttherapie muss innerhalb von sieben Tagen vor der Aufnahme in die Studie abgeschlossen worden sein.
• Bekannte Immunschwäche oder aktives humanes Immunschwächevirus (HIV).
• Geistige Beeinträchtigung, die die Fähigkeit beeinträchtigen kann, eine Einverständniserklärung abzugeben und die Anforderungen der Studie zu erfüllen.
• Das Subjekt benötigt oder wird wahrscheinlich mehr als eine zweiwöchige Behandlung mit Kortikosteroiden für interkurrente Erkrankungen benötigen. Das Subjekt muss den Kurs von Kortikosteroiden 2 Wochen vor dem Screening abschließen, um die Eignung zu erfüllen.
• Das Subjekt hat eine schwere, nicht heilende Wunde, ein Geschwür oder einen Knochenbruch.

• Das Subjekt hat eine klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, einschließlich:

  • Unkontrollierter Bluthochdruck
  • Myokardinfarkt oder instabile Angina pectoris innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung
  • Dekompensierte Herzinsuffizienz Grad II oder höher der New York Heart Association (NYHA).
• Das Subjekt hat Organallografts.
• Das Subjekt hat klinische Symptome oder Anzeichen einer teilweisen oder vollständigen gastrointestinalen Obstruktion oder benötigt eine parenterale Flüssigkeitszufuhr und/oder Ernährung.
• Schwangere oder stillende Teilnehmerinnen.
• Bekannter Alkohol- oder Drogenmissbrauch.
• Nicht willens oder nicht in der Lage, die Protokollanforderungen zu befolgen.
• Jeder Zustand, der nach Ansicht des Prüfarztes den Teilnehmer als ungeeigneten Kandidaten für die Verabreichung des Studienmedikaments erachtet.