Pembrolizumab v kombinaci s bevacizumabem s agonistou anti-CD40 CDX-1140 nebo bez něj pro léčbu pacientek s recidivujícím karcinomem vaječníků

Kritéria pro zařazení:

• Věk >= 18 let.
• Recidivující serózní, endometrioidní nebo recidivující epiteliální epiteliální karcinom vaječníků, vejcovodů nebo primární peritoneální karcinom.
• Účastník může být buď citlivý na platinu, nebo rezistentní na platinu, ne více než 3 předchozí linie léčby.
• Předpokládaná životnost delší než 6 měsíců.
• Mít výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.
• Pacient má měřitelné onemocnění podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) 1.1.
• Veškerá reziduální toxicita související s předchozí protinádorovou terapií (kromě alopecie, únavy 2. stupně, vitiliga, endokrinopatií při stabilní substituční terapii, neuropatie 2. stupně z taxanů nebo platiny a ztráty sluchu 2. stupně z platiny) musí být vyřešena na stupeň 1 nebo nižší. (nebo se vrátil na výchozí hodnotu) před přijetím studijní léčby.
• Absolutní počet neutrofilů (ANC): >= 1500 /mcL.
• Krevní destičky: >= 100 000 / mcL.
• Hemoglobin: >= 9 g/dl nebo 5,6 mmol/l bez transfuze nebo závislosti na erytropoetinu (EPO) (do 7 dnů od posouzení).
• Clearance kreatininu >= 50 ml/min.
• Poměr proteinu kreatininu v moči (UPCR) < 1 před zařazením.
• Celkový bilirubin: =< 2 x horní hranice normy (ULN) kromě pacientů s Gilbertovým syndromem nebo postižením jater, kteří musí mít celkový bilirubin =< 3 mg/dl.
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT]) a alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]): =< 2,5 X ULN NEBO =< 5 X ULN pro účastníky s jaterními metastázami.
• Albumin: > 2,5 mg/dl.
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) NEBO protrombinový čas (PT) aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) = < 1,5 x ULN, pokud účastník nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo aPTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií.
• Účastník musí být ochoten podstoupit základní nebo excizní biopsii nádorové léze během 7 dnů před první dávkou hodnoceného přípravku a po 3 cyklech léčby a před 4denním cyklem 1 (povinné, pouze pokud je k dispozici) a na konci ošetření (volitelné). Účastníci, kterým nelze nově získané vzorky poskytnout na začátku (např. nedostupné nebo obavy o bezpečnost subjektu), mohou zaslat archivovaný vzorek, pokud je k dispozici).
• Účastníci ve fertilním věku musí mít negativní těhotenství v moči nebo séru do 72 hodin před podáním první dávky studovaného léku. Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test.
• Účastníci ve fertilním věku musí být ochotni používat 2 metody antikoncepce nebo být chirurgicky sterilní nebo se zdržet heterosexuální aktivity v průběhu studie po dobu 6 měsíců po poslední dávce studijní medikace (účastníky ve fertilním věku jsou ti, kteří nebyli chirurgicky sterilizované nebo po dobu delší než 1 rok bez menstruace). Pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.
• Účastník (nebo zákonný zástupce) musí porozumět vyšetřovací povaze této studie a před obdržením jakéhokoli postupu souvisejícího se studií podepsat písemný informovaný souhlas schválený nezávislou etickou komisí / institucionálním kontrolním výborem.

Kritéria vyloučení:

• Příjem jakékoli protilátky zacílené na kontrolní bod T buněk nebo kostimulační dráhy do 4 týdnů, použití jakékoli jiné monoklonální terapie do 4 týdnů a veškerá další imunoterapie (protinádorová vakcína, cytokin nebo růstový faktor podávaný ke kontrole rakoviny) do 2 týdnů před plánovaným zahájením studijní léčby.
• Chemoterapie do 21 dnů před plánovaným zahájením studijní léčby.
• Jakékoli inhibitory kináz během 2 týdnů před první dávkou studijní léčby.
• Jakékoli inhibitory PARP během 2 týdnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před první dávkou studijní léčby.
• Progrese při předchozí léčbě blokádou imunitního kontrolního bodu.
• Systémová radiační terapie do 4 týdnů, předchozí fokální radioterapie do 2 týdnů před první dávkou studijní léčby.
• Použití jiných hodnocených léků během 2 týdnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před podáním studijní léčby.
• Použití imunosupresivních léků během 4 týdnů nebo systémových kortikosteroidů během 2 týdnů před první dávkou studijní léčby. Topické, inhalační nebo intranazální kortikosteroidy (s minimální systémovou absorpcí) mohou pokračovat, pokud je pacient na stabilní dávce.

Neabsorbované intraartikulární kortikosteroidy a substituční steroidy (=< 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu) budou povoleny.

• Velká operace během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby. Operace vyžadující lokální/epidurální anestezii musí být dokončena alespoň 72 hodin před podáním studovaného léku a pacienti by měli být zotaveni.
• Jiná předchozí malignita, kromě adekvátně léčené bazocelulární nebo spinocelulární rakoviny kůže nebo rakoviny in situ; nebo jakákoli jiná rakovina, u které je pacient bez onemocnění po dobu alespoň 3 let.
• Aktivní, neléčené metastázy centrálního nervového systému. Pacienti s mozkovými metastázami identifikovanými při screeningu mohou být znovu vyšetřeni poté, co byla léze (léze) náležitě ošetřena; pacienti s léčenými metastázami v mozku by měli být neurologicky stabilní po dobu 4 týdnů po léčbě a před zařazením do studie a bez kortikosteroidů po dobu alespoň 2 týdnů před podáním studovaných léků a léčené léze by neměly vykazovat žádný nový růst na skenu opakovaného screeningu.
• Anamnéza (neinfekční) pneumonitida nebo současná pneumonitida, včetně pneumonitidy 1. stupně (asymptomatická; pouze klinická nebo diagnostická pozorování; intervence není indikována).
• Závažné hypersenzitivní reakce na jiné monoklonální protilátky (mAb) v anamnéze.
• Předchozí léčba jakoukoliv anti-CD40 protilátkou.
• Hypersenzitivita na bevacizumab, pembrolizumab nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku.
• Aktivní nebo předchozí autoimunitní onemocnění s výjimkou autoimunitní tyreoiditidy nebo vitiliga.
• Známá aktivní nebo chronická virová hepatitida nebo jakýkoli typ hepatitidy v anamnéze během posledních 6 měsíců.
• Aktivní nebo v anamnéze zánětlivé onemocnění střev (kolitida, Crohnova choroba), divertikulitida, onemocnění dráždivého tračníku, celiakie nebo jiné závažné chronické gastrointestinální stavy spojené s průjmem. Aktivní systémový lupus erythematodes nebo Wegenerova granulomatóza nebo v anamnéze.
• Subjekt má jakoukoli akutní infekci, která vyžaduje specifickou terapii. Akutní terapie musí být dokončena do sedmi dnů před zařazením do studie.
• Známá imunodeficience nebo aktivní virus lidské imunodeficience (HIV).
• Duševní poškození, které může ohrozit schopnost dát informovaný souhlas a vyhovět požadavkům studie.
• Subjekt vyžaduje nebo pravděpodobně bude vyžadovat více než dvoutýdenní kúru kortikosteroidů pro interkurentní onemocnění. Subjekt musí dokončit léčbu kortikosteroidy 2 týdny před screeningem, aby splnil způsobilost.
• Subjekt má vážnou, nehojící se ránu, vřed nebo zlomeninu kosti.

• Subjekt má klinicky významné kardiovaskulární onemocnění zahrnující:

  • Nekontrolovaná hypertenze
  • Infarkt myokardu nebo nestabilní angina pectoris během 6 měsíců před zařazením
  • New York Heart Association (NYHA) II. nebo vyšší městnavé srdeční selhání.
• Subjekt má orgánové aloštěpy.
• Subjekt má klinické příznaky nebo známky částečné nebo úplné gastrointestinální obstrukce nebo vyžaduje parenterální hydrataci a/nebo výživu.
• Účastnice těhotné nebo kojící ženy.
• Známé zneužívání alkoholu nebo drog.
• Neochota nebo neschopnost dodržovat požadavky protokolu.
• Jakýkoli stav, který podle názoru zkoušejícího považuje účastníka za nevhodného kandidáta pro podávání studovaného léku.