Pembrolizumab w skojarzeniu z bewacyzumabem z agonistą lub bez agonisty anty-CD40 CDX-1140 w leczeniu pacjentek z nawracającym rakiem jajnika

Kryteria przyjęcia:

• Wiek >= 18 lat.
• Nawracający rak surowiczy, endometrioidalny lub jasnokomórkowy nabłonka jajnika, jajowodu lub pierwotny rak otrzewnej.
• Uczestnik może być wrażliwy na platynę lub platynooporny, nie więcej niż 3 wcześniejsze linie leczenia.
• Przewidywana żywotność powyżej 6 miesięcy.
• Mieć stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) równy 0 lub 1.
• U pacjenta występuje mierzalna choroba zgodnie z obecnymi kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) 1.1.
• Wszystkie pozostałości toksyczności związane z wcześniejszymi terapiami przeciwnowotworowymi (z wyłączeniem łysienia, zmęczenia stopnia 2, bielactwa, endokrynopatii podczas stabilnej terapii zastępczej, neuropatii stopnia 2 po taksanach lub platynie oraz ubytku słuchu stopnia 2 po platynie) muszą zostać rozwiązane do stopnia nasilenia 1 lub mniejszego (lub powrócił do poziomu wyjściowego) przed otrzymaniem badanego leczenia.
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC): >= 1500 /ml.
• Płytki krwi: >= 100 000 / mcL.
• Hemoglobina: >= 9 g/dl lub 5,6 mmol/l bez transfuzji lub zależności od erytropoetyny (EPO) (w ciągu 7 dni od oceny).
• Klirens kreatyniny >= 50 ml/min.
• Współczynnik białka do kreatyniny w moczu (UPCR) < 1 przed włączeniem.
• Bilirubina całkowita: =< 2 x górna granica normy (GGN) z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta lub zajęciem wątroby, u których stężenie bilirubiny całkowitej musi wynosić < 3 mg/dl.
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT]) i aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]): =< 2,5 X GGN LUB = < 5 X GGN dla uczestników z przerzutami do wątroby.
• Albumina: > 2,5 mg/dl.
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) LUB czas protrombinowy (PT) czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (APTT) =< 1,5 x ULN, chyba że uczestnik otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub aPTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania antykoagulantów.
• Uczestnik musi wyrazić wolę poddania się biopsji gruboigłowej lub wycinającej zmiany nowotworowej w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego produktu i po 3 cyklach leczenia oraz przed 4. leczenia (opcjonalnie). Uczestnicy, którym nowo uzyskane próbki nie mogą być dostarczone na początku badania (np. niedostępne lub zagrażające bezpieczeństwu uczestników), mogą przesłać zarchiwizowane próbki, jeśli są dostępne).
• U uczestniczek w wieku rozrodczym wynik ciąży w moczu lub surowicy musi być ujemny w ciągu 72 godzin przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku. Jeśli wynik testu moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy.
• Uczestnicy w wieku rozrodczym muszą być gotowi do stosowania 2 metod kontroli urodzeń lub być sterylnymi chirurgicznie lub powstrzymać się od aktywności heteroseksualnej przez cały czas trwania badania przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku (uczestnicy w wieku rozrodczym to osoby, które nie zostały wysterylizowane chirurgicznie lub nie były wolne od miesiączki przez > 1 rok). Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego.
• Uczestnik (lub przedstawiciel prawny) musi zrozumieć badawczy charakter tego badania i podpisać formularz świadomej zgody na piśmie zatwierdzony przez niezależną komisję etyczną/instytucjonalną komisję rewizyjną przed otrzymaniem jakiejkolwiek procedury związanej z badaniem.

Kryteria wyłączenia:

• Otrzymanie jakiegokolwiek przeciwciała ukierunkowanego na punkt kontrolny limfocytów T lub szlaków kostymulacji w ciągu 4 tygodni, zastosowanie jakiejkolwiek innej terapii opartej na monoklonach w ciągu 4 tygodni i wszystkie inne immunoterapie (szczepionka przeciwnowotworowa, cytokina lub czynnik wzrostu podany w celu kontrolowania raka) w ciągu 2 tygodni przed planowanym rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
• Chemioterapia w ciągu 21 dni przed planowanym rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
• Jakiekolwiek inhibitory kinazy w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku.
• Wszelkie inhibitory PARP w ciągu 2 tygodni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed pierwszą dawką badanego leku.
• Progresja wcześniejszej terapii blokady immunologicznego punktu kontrolnego.
• Radioterapia ogólnoustrojowa w ciągu 4 tygodni, wcześniej radioterapia ogniskowa w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku.
• Stosowanie innych badanych leków w ciągu 2 tygodni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed podaniem badanego leku.
• Stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 4 tygodni lub ogólnoustrojowych kortykosteroidów w ciągu 2 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Miejscowe, wziewne lub donosowe podawanie kortykosteroidów (o minimalnym wchłanianiu ogólnoustrojowym) można kontynuować, jeśli pacjent przyjmuje stabilną dawkę.

Dozwolone będą niewchłaniane podawane dostawowo kortykosteroidy i zastępcze steroidy (=< 10 mg/dobę prednizonu lub odpowiednik).

• Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Operacja wymagająca znieczulenia miejscowego/zewnątrzoponowego musi zostać zakończona co najmniej 72 godziny przed podaniem badanego leku, a pacjenci powinni wyzdrowieć.
• Inny wcześniejszy nowotwór złośliwy, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry lub raków in situ; lub jakikolwiek inny nowotwór, od którego pacjent nie chorował przez co najmniej 3 lata.
• Czynne, nieleczone przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego. Pacjenci z przerzutami do mózgu wykrytymi podczas badań przesiewowych mogą zostać poddani ponownemu badaniu przesiewowemu po odpowiednim leczeniu zmiany; pacjenci z leczonymi przerzutami do mózgu powinni być stabilni neurologicznie przez 4 tygodnie po leczeniu i przed włączeniem do badania oraz nie przyjmować kortykosteroidów przez co najmniej 2 tygodnie przed podaniem badanych leków, a leczone zmiany nie powinny wykazywać nowego wzrostu na ponownym badaniu przesiewowym.
• Zapalenie płuc (niezakaźne) w wywiadzie lub obecne zapalenie płuc, w tym zapalenie płuc stopnia 1. (bezobjawowe; wyłącznie obserwacje kliniczne lub diagnostyczne; interwencja niewskazana).
• Historia ciężkich reakcji nadwrażliwości na inne przeciwciała monoklonalne (mAb).
• Wcześniejsza terapia dowolnym przeciwciałem anty-CD40.
• Nadwrażliwość na bewacyzumab, pembrolizumab lub którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Czynna lub przebyta choroba autoimmunologiczna, z wyjątkiem autoimmunologicznego zapalenia tarczycy lub bielactwa.
• Znane czynne lub przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby lub jakiekolwiek zapalenie wątroby w wywiadzie w ciągu ostatnich 6 miesięcy.
• Czynna lub przebyta choroba zapalna jelit (zapalenie okrężnicy, choroba Leśniowskiego-Crohna), zapalenie uchyłków, choroba jelita drażliwego, celiakia lub inne poważne, przewlekłe choroby żołądkowo-jelitowe związane z biegunką. Czynna lub przebyta toczeń rumieniowaty układowy lub ziarniniakowatość Wegenera.
• Podmiot ma jakąkolwiek ostrą infekcję, która wymaga specyficznej terapii. Ostra terapia musi zostać zakończona w ciągu siedmiu dni przed włączeniem do badania.
• Znany niedobór odporności lub aktywny ludzki wirus niedoboru odporności (HIV).
• Upośledzenie umysłowe, które może upośledzać zdolność do wyrażenia świadomej zgody i spełnienia wymagań badania.
• Pacjent wymaga lub prawdopodobnie będzie wymagał ponad dwutygodniowego leczenia kortykosteroidami z powodu współistniejącej choroby. Uczestnik musi ukończyć kurs kortykosteroidów 2 tygodnie przed badaniem przesiewowym, aby spełnić kryteria kwalifikacyjne.
• Podmiot ma poważną, niegojącą się ranę, wrzód lub złamanie kości.

• Podmiot ma klinicznie istotną chorobę sercowo-naczyniową, w tym:

  • Niekontrolowane nadciśnienie
  • Zawał mięśnia sercowego lub niestabilna dławica piersiowa w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem
  • Zastoinowa niewydolność serca stopnia II lub wyższego według New York Heart Association (NYHA).
• Podmiot ma alloprzeszczepy narządów.
• Pacjent ma kliniczne objawy lub oznaki częściowej lub całkowitej niedrożności przewodu pokarmowego lub wymaga nawodnienia i/lub odżywiania pozajelitowego.
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
• Znane nadużywanie alkoholu lub narkotyków.
• Niechęć lub niezdolność do przestrzegania wymagań protokołu.
• Każdy stan, który w opinii badacza czyni uczestnika nieodpowiednim kandydatem do otrzymania badanego leku.