Комбинация пембролизумаба с бевацизумабом с агонистом анти-CD40 CDX-1140 или без него для лечения пациентов с рецидивирующим раком яичников

Критерии включения:

• Возраст >= 18 лет.
• Рецидивирующий серозный, эндометриоидный или светлоклеточный рецидивирующий эпителиальный рак яичников, фаллопиевых труб или первичный рак брюшины.
• Участник может быть либо чувствительным к платине, либо устойчивым к платине, не более 3 предшествующих курсов лечения.
• Ожидаемый срок службы более 6 месяцев.
• Иметь статус производительности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.
• У пациента имеется измеримое заболевание в соответствии с критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) 1.1.
• Вся остаточная токсичность, связанная с предшествующей противораковой терапией (за исключением алопеции, утомляемости 2 степени, витилиго, эндокринопатий при стабильной заместительной терапии, невропатии 2 степени от таксанов или платины и потери слуха 2 степени от платины) должна быть разрешена до степени тяжести 1 или ниже. (или вернулся к исходному уровню) до получения исследуемого лечения.
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ): >= 1500/мкл.
• Тромбоциты: >= 100 000/мкл.
• Гемоглобин: >= 9 г/дл или 5,6 ммоль/л без трансфузии или зависимости от эритропоэтина (ЭПО) (в течение 7 дней после оценки).
• Клиренс креатинина >= 50 мл/мин.
• Коэффициент креатинина белка в моче (UPCR) < 1 до регистрации.
• Общий билирубин: =< 2 X верхняя граница нормы (ВГН), за исключением пациентов с синдромом Жильбера или поражением печени, у которых общий билирубин должен быть =< 3 мг/дл.
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутамат-оксалоуксусная трансаминаза [SGOT]) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза [SGPT]): =< 2,5 X ULN OR = < 5 X ULN для участников с метастазами в печень.
• Альбумин: > 2,5 мг/дл.
• Международное нормализованное отношение (МНО) ИЛИ протромбиновое время (ПВ) активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) = < 1,5 x ВГН, если участник не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или АЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов.
• Участник должен быть готов пройти основную или эксцизионную биопсию опухолевого поражения в течение 7 дней до первой дозы исследуемого продукта и после 3 циклов лечения и до 4-го дня цикла 1 (обязательно, только если доступно) и, в конце лечения (по желанию). Участники, для которых вновь полученные образцы не могут быть предоставлены на исходном уровне (например, недоступность или проблема безопасности), могут предоставить архивный образец, если таковой имеется).
• У участниц с детородным потенциалом должна быть отрицательная беременность по моче или сыворотке в течение 72 часов до получения первой дозы исследуемого препарата. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.
• Участники детородного возраста должны быть готовы использовать 2 метода контроля над рождаемостью, или быть хирургически стерильными, или воздерживаться от гетеросексуальной активности в ходе исследования в течение 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата (участники детородного возраста - это те, кто не был хирургически стерилизованы или у них не было менструаций более 1 года). Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
• Участник (или законный представитель) должен понимать исследовательский характер этого исследования и подписать утвержденную Независимым комитетом по этике/Институциональным наблюдательным советом форму письменного информированного согласия до получения какой-либо процедуры, связанной с исследованием.

Критерий исключения:

• Получение любого антитела, нацеленного на контрольную точку Т-клеток или пути костимуляции, в течение 4 недель, использование любых других моноклональных методов лечения в течение 4 недель и всех других видов иммунотерапии (опухолевая вакцина, цитокин или фактор роста, вводимые для контроля рака) в течение 2 недель. до запланированного начала исследуемого лечения.
• Химиотерапия в течение 21 дня до запланированного начала исследуемого лечения.
• Любые ингибиторы киназы в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата.
• Любые ингибиторы PARP в течение 2 недель или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что дольше) до первой дозы исследуемого препарата.
• Прогрессирование предшествующей терапии блокадой иммунных контрольных точек.
• Системная лучевая терапия в течение 4 недель, предшествующая фокальная лучевая терапия в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата.
• Использование других исследуемых препаратов в течение 2 недель или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что больше) до назначения исследуемого препарата.
• Использование иммунодепрессантов в течение 4 недель или системных кортикостероидов в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата. Местные, ингаляционные или интраназальные кортикостероиды (с минимальной системной абсорбцией) могут быть продолжены, если пациент находится на стабильной дозе.

Разрешены неабсорбированные внутрисуставные кортикостероиды и заместительные стероиды (=< 10 мг/день преднизона или эквивалента).

• Серьезная операция в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата. Хирургическое вмешательство, требующее местной/эпидуральной анестезии, должно быть завершено не менее чем за 72 часа до введения исследуемого препарата, и пациенты должны прийти в себя.
• Другие предшествующие злокачественные новообразования, за исключением адекватно леченного базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи или рака in situ; или любой другой рак, от которого пациент не болел в течение как минимум 3 лет.
• Активные, нелеченые метастазы в ЦНС. Пациенты с метастазами в головной мозг, выявленные при скрининге, могут пройти повторный скрининг после надлежащего лечения поражений; пациенты с пролеченными метастазами в головной мозг должны быть неврологически стабильными в течение 4 недель после лечения и до включения в исследование и не принимать кортикостероиды по крайней мере за 2 недели до введения исследуемых препаратов, а обработанные поражения не должны демонстрировать новый рост при повторном скрининговом сканировании.
• История (неинфекционного) пневмонита или текущий пневмонит, включая пневмонит 1 степени (бессимптомный; только клинические или диагностические наблюдения; вмешательство не показано).
• Тяжелые реакции гиперчувствительности на другие моноклональные антитела (мАт) в анамнезе.
• Предшествующая терапия любым антителом против CD40.
• Повышенная чувствительность к бевацизумабу, пембролизумабу или любому из их вспомогательных веществ.
• Активное или предшествующее аутоиммунное заболевание, за исключением аутоиммунного тиреоидита или витилиго.
• Известный активный или хронический вирусный гепатит или любой тип гепатита в анамнезе в течение последних 6 месяцев.
• Активное или имеющееся в анамнезе воспалительное заболевание кишечника (колит, болезнь Крона), дивертикулит, заболевание раздраженного кишечника, глютеновая болезнь или другие серьезные хронические желудочно-кишечные заболевания, связанные с диареей. Активная или история системной красной волчанки или гранулематоза Вегенера.
• У субъекта любая острая инфекция, требующая специфического лечения. Неотложная терапия должна быть завершена в течение семи дней до включения в исследование.
• Известный иммунодефицит или активный вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).
• Психическое расстройство, которое может поставить под угрозу способность давать информированное согласие и соблюдать требования исследования.
• Субъекту требуется или может потребоваться более чем двухнедельный курс кортикостероидов для интеркуррентного заболевания. Субъект должен пройти курс кортикостероидов за 2 недели до скрининга, чтобы соответствовать требованиям.
• У субъекта серьезная незаживающая рана, язва или перелом кости.

• Субъект имеет клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание, включая:

  • Неконтролируемая гипертония
  • Инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия в течение 6 месяцев до включения в исследование
  • Застойная сердечная недостаточность степени II или более высокой степени Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA).
• У субъекта есть аллотрансплантаты органов.
• Субъект имеет клинические симптомы или признаки частичной или полной непроходимости желудочно-кишечного тракта или нуждается в парентеральной гидратации и/или питании.
• Беременные или кормящие женщины-участницы.
• Известное злоупотребление алкоголем или наркотиками.
• Нежелание или неспособность следовать требованиям протокола.
• Любое состояние, которое, по мнению исследователя, делает участника неподходящим кандидатом для получения исследуемого препарата.