Pembrolizumab kombineret med Bevacizumab med eller uden agonist Anti-CD40 CDX-1140 til behandling af patienter med tilbagevendende ovariecancer

Inklusionskriterier:

• Alder >= 18 år.
• Tilbagevendende serøs, endometrioid eller clear cell recidiverende epitelial ovarie-, æggeleder- eller primær peritoneal cancer.
• Deltageren kan enten være platinfølsom eller platinresistent, ikke mere end 3 tidligere behandlingslinjer.
• Forventet levetid større end 6 måneder.
• Har en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1.
• Patienten har målbar sygdom pr. responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) 1.1 kriterier til stede.
• Al resterende toksicitet relateret til tidligere anti-cancerbehandlinger (undtagen alopeci, grad 2 træthed, vitiligo, endokrinopatier på stabil substitutionsterapi, grad 2 neuropati fra taxaner eller platin og grad 2 høretab fra platin) skal løses til grad 1 sværhedsgrad eller mindre (eller returneret til baseline) før modtagelse af undersøgelsesbehandling.
• Absolut neutrofiltal (ANC): >= 1.500 /mcL.
• Blodplader: >= 100.000 / mcL.
• Hæmoglobin: >= 9 g/dL eller 5,6 mmol/L uden transfusion eller erythropoietin (EPO) afhængighed (inden for 7 dage efter vurdering).
• Kreatininclearance >= 50 ml/min.
• Urin protein kreatinin ratio (UPCR) < 1 før tilmelding.
• Total bilirubin: =< 2 X øvre normalgrænse (ULN) undtagen patienter med Gilberts syndrom eller leverpåvirkning, som skal have en total bilirubin =< 3 mg/dL.
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT]) og alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]): =< 2,5 X ULN ELLER =< 5 X ULN for deltagere med levermetastaser.
• Albumin: > 2,5 mg/dL.
• Internationalt normaliseret ratio (INR) ELLER protrombintid (PT) aktiveret partiel tromboplastintid (APTT) =< 1,5 x ULN, medmindre deltageren får antikoagulantbehandling, så længe PT eller aPTT er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia.
• Deltageren skal være villig til at gennemgå kerne- eller excisionsbiopsi af en tumorlæsion inden for 7 dage før den første dosis af forsøgsproduktet og efter 3 behandlingscyklusser og før cyklus 4-dag 1 (kun obligatorisk, hvis tilgængelig) og i slutningen behandling (valgfrit). Deltagere, for hvem nyindhentede prøver ikke kan leveres ved baseline (f.eks. utilgængelige eller betænkelige sikkerhedsproblemer), kan indsende en arkiveret prøve, hvis den er tilgængelig).
• Deltagere i den fødedygtige alder skal have en negativ urin- eller serumgraviditet inden for 72 timer før de får den første dosis af undersøgelsesmedicin. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet.
• Deltagere i den fødedygtige alder skal være villige til at bruge 2 præventionsmetoder eller være kirurgisk sterile eller afholde sig fra heteroseksuel aktivitet i løbet af undersøgelsen gennem 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin (deltagere i den fødedygtige alder er dem, der ikke har været kirurgisk steriliseret eller ikke har været fri for menstruation i > 1 år). Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.
• Deltageren (eller den juridiske repræsentant) skal forstå undersøgelsens karakter af denne undersøgelse og underskrive en uafhængig etisk komité/institutionelle vurderingsudvalg godkendt skriftligt informeret samtykkeformular, før de modtager en undersøgelsesrelateret procedure.

Ekskluderingskriterier:

• Modtagelse af ethvert antistof rettet mod T-celle checkpoint eller co-stimuleringsveje inden for 4 uger, brug af enhver anden monoklonalt baserede terapi inden for 4 uger og al anden immunterapi (tumorvaccine, cytokin eller vækstfaktor givet for at kontrollere canceren) inden for 2 uger forud for den planlagte start af studiebehandlingen.
• Kemoterapi inden for 21 dage før den planlagte start af studiebehandlingen.
• Eventuelle kinasehæmmere inden for 2 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Eventuelle PARP-hæmmere inden for 2 uger eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) før første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Progression på tidligere immun checkpoint blokade terapi.
• Systemisk strålebehandling inden for 4 uger, forudgående fokal strålebehandling inden for 2 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Brug af andre forsøgslægemidler inden for 2 uger eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) før administration af studiebehandlingen.
• Brug af immunsuppressiv medicin inden for 4 uger eller systemiske kortikosteroider inden for 2 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling. Topikale, inhalerede eller intranasale kortikosteroider (med minimal systemisk absorption) kan fortsættes, hvis patienten er på en stabil dosis.

Ikke-absorberede intraartikulære kortikosteroider og erstatningssteroider (=< 10 mg/dag prednison eller tilsvarende) vil være tilladt.

• Større operation inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Kirurgi, der kræver lokal/epidural anæstesi, skal afsluttes mindst 72 timer før indgivelse af forsøgslægemidlet, og patienterne skal være raske.
• Anden tidligere malignitet, bortset fra tilstrækkeligt behandlet basal- eller pladecellehudkræft eller in situ-cancer; eller enhver anden kræftsygdom, hvor patienten har været sygdomsfri i mindst 3 år.
• Aktive, ubehandlede metastaser i centralnervesystemet. Patienter med hjernemetastaser identificeret ved screening kan genscreenes, efter at læsion(erne) er blevet behandlet korrekt; Patienter med behandlede hjernemetastaser bør være neurologisk stabile i 4 uger efter behandling og før indskrivning i undersøgelsen, og skal være fri for kortikosteroider i mindst 2 uger før administration af undersøgelseslægemidler, og behandlede læsioner bør ikke vise nogen ny vækst på genscreeningsscanningen.
• Anamnese med (ikke-infektiøs) pneumonitis eller har aktuel pneumonitis, inklusive grad 1 (asymptomatisk; kun kliniske eller diagnostiske observationer; intervention ikke indiceret) pneumonitis.
• Anamnese med alvorlige overfølsomhedsreaktioner over for andre monoklonale antistoffer (mAbs).
• Forudgående behandling med ethvert anti-CD40-antistof.
• Overfølsomhed over for bevacizumab, pembrolizumab eller et eller flere af dets hjælpestoffer.
• Aktiv eller tidligere autoimmun sygdom undtagen autoimmun thyroiditis eller vitiligo.
• Kendt aktiv eller kronisk viral hepatitis eller historie med enhver type hepatitis inden for de sidste 6 måneder.
• Aktiv eller historie med inflammatorisk tarmsygdom (colitis, Crohns), divertikulitis, irritabel tarmsygdom, cøliaki eller andre alvorlige, kroniske, gastrointestinale tilstande forbundet med diarré. Aktiv eller historie med systemisk lupus erythematosus eller Wegeners granulomatose.
• Forsøgspersonen har enhver akut infektion, der kræver specifik behandling. Akut terapi skal være afsluttet inden for syv dage før studietilmelding.
• Kendt immundefekt eller aktiv human immundefektvirus (HIV).
• Psykisk svækkelse, der kan kompromittere evnen til at give informeret samtykke og overholde kravene i undersøgelsen.
• Forsøgspersonen kræver eller vil sandsynligvis kræve mere end en to-ugers kur med kortikosteroider for interkurrent sygdom. Forsøgspersonen skal fuldføre forløbet med kortikosteroider 2 uger før screening for at opfylde berettigelsen.
• Personen har et alvorligt, ikke-helende sår, mavesår eller knoglebrud.

• Forsøgspersonen har en klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom, herunder:

  • Ukontrolleret hypertension
  • Myokardieinfarkt eller ustabil angina inden for 6 måneder før indskrivning
  • New York Heart Association (NYHA) Grad II eller større kongestiv hjertesvigt.
• Forsøgspersonen har organallotransplantater.
• Forsøgspersonen har kliniske symptomer eller tegn på delvis eller fuldstændig gastrointestinal obstruktion eller kræver parenteral hydrering og/eller ernæring.
• Gravide eller ammende kvindelige deltagere.
• Kendt alkohol- eller stofmisbrug.
• Uvillig eller ude af stand til at følge protokolkrav.
• Enhver tilstand, som efter investigators mening anser deltageren for at være en uegnet kandidat til at modtage undersøgelseslægemidlet.