8-chloroadénosine en association avec le vénétoclax pour le traitement des patients atteints de leucémie myéloïde aiguë récidivante/réfractaire

Critère d'intégration:

• Consentement éclairé documenté du participant et/ou du représentant légalement autorisé.
• Âge : >= 18 ans.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2.
• Espérance de vie > 3 mois.
• Patients atteints de leucémie myéloïde aiguë (LAM) confirmée histologiquement, selon les critères de l'Organisation mondiale de la santé (OMS), avec une maladie en rechute/réfractaire.

• Les patients doivent avoir l'un des critères d'antécédents de traitement suivants :

  • LAM récidivante

    • Échec d'au moins 1 ligne de traitement de sauvetage ou
    • Rechute non traitée et non candidats à une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (alloHCT)

  • LAM de novo

    • n'ont pas obtenu de réponse complète (RC) après 2 lignes de traitement ou
    • réfractaire au traitement de première ligne et non éligible à alloHCT
  • LAM évoluant à partir d'un syndrome myélodysplasique (SMD) ou d'un trouble myéloprolifératif ayant échoué aux agents hypométhylants (HMA) ou à la chimiothérapie d'induction
  • Les patients qui ont rechuté après allo-HCT sont éligibles s'ils sont au moins 3 mois après HCT, n'ont pas de maladie du greffon contre l'hôte (GVHD) active et ne sont pas immunosupprimés, sauf pour la dose d'entretien de stéroïdes (prednisone 10 mg/jour ou moins) .
• Les sujets masculins doivent accepter de ne pas donner de sperme pendant le traitement du protocole pendant au moins 90 jours après la dernière dose.
• Globule blanc (WBC) =< 25 x 10^9/L avant l'initiation du vénétoclax. Une cytoréduction avec de l'hydroxyurée avant le traitement et/ou pendant le cycle 1 peut être nécessaire.
• Bilirubine totale = < 1,5 X limite supérieure de la normale (LSN) (sauf si la maladie de Gilbert est atteinte).
• Aspartate aminotransférase (AST) = < 2,5 x LSN.
• Alanine aminotransférase (ALT) = < 2,5 x LSN.
• Clairance de la créatinine >= 50 ml/min par test d'urine de 24 heures ou formule Cockcroft-Gault.
• QTc =< 480 ms.
• Femmes en âge de procréer (WOCBP) : test de grossesse urinaire ou sérique négatif. Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire.

• Accord des femmes et des hommes en âge de procréer* pour utiliser une méthode efficace de contraception ou s'abstenir de toute activité hétérosexuelle pendant la durée de l'étude pendant au moins 6 mois (femmes) et 3 mois (hommes) après la dernière dose du protocole thérapeutique.

  • Potentiel de procréation défini comme n'étant pas stérilisé chirurgicalement (hommes et femmes) ou n'ayant pas eu de règles depuis > 1 an (femmes uniquement).

Critère d'exclusion:

• Utilisation actuelle ou prévue d'autres agents expérimentaux, antinéoplasiques, biologiques, de chimiothérapie ou de radiothérapie pendant la période de traitement de l'étude, ou dans les 2 semaines précédant le jour 1 du protocole de traitement, à l'exception suivante :

  • Hydroxyurée qui peut être poursuivie jusqu'au cycle 1.
• Devrait subir HCT dans les 120 jours suivant l'inscription.
• Utilisation actuelle ou prévue d'agents qui prolongent ou soupçonnent de prolonger l'intervalle QTc.
• A reçu des inducteurs puissants ou modérés du CYP3A ou du millepertuis dans les 7 jours précédant le jour 1 du protocole de traitement.
• A reçu des inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A, ou a consommé du pamplemousse, des produits à base de pamplemousse, des oranges de Séville (y compris de la marmelade contenant des oranges de Séville) ou des caramboles dans les 3 jours précédant le jour 1 du protocole de traitement.
• Inhibiteurs de la glycoprotéine P (P-gp) dans les 7 jours précédant le jour 1 du protocole de traitement.
• Substrats de la P-gp à index thérapeutique étroit dans les 7 jours précédant le jour 1 du protocole de traitement.
• Leucémie aiguë promyélocytaire.
• Leucémie active du système nerveux central (SNC).
• Infection fongique active ou septicémie bactérienne.
• Invalidité cardiovasculaire de classe III/IV selon la classification de la New York Heart Association.
• Participants présentant une arythmie cliniquement significative ou des arythmies instables sous prise en charge médicale dans les deux semaines suivant l'inscription. Les sujets atteints de fibrillation auriculaire contrôlée et asymptomatique peuvent s'inscrire.
• Antécédents d'événement ischémique cardiovasculaire aigu, c'est-à-dire infarctus du myocarde ou angor instable dans les 6 mois suivant l'inscription.
• Antécédents de syncope inexpliquée, antécédents importants de coronaropathie (nécessitant une revascularisation par intervention coronarienne percutanée [ICP] ou pontage aorto-coronarien [PAC]), cardiomyopathie (fraction d'éjection [FE] < 50 %).
• Chirurgie antérieure ou dysfonctionnement gastro-intestinal pouvant affecter l'absorption du médicament (par exemple, pontage gastrique, gastrectomie).
• Incapable d'avaler des gélules, a une occlusion intestinale partielle ou grêle, ou a une affection gastro-intestinale entraînant un syndrome de malabsorption (par ex. résection de l'intestin grêle avec malabsorption).
• Ulcère peptique actif.
• Autre tumeur maligne active à l'exception du cancer localisé de la peau, de la vessie, de la prostate, du sein ou du col de l'utérus in situ.
• Femmes uniquement : Enceinte ou allaitante.
• Toute autre condition qui, de l'avis de l'investigateur, contre-indiquerait la participation du patient à l'étude clinique en raison de problèmes de sécurité liés aux procédures d'étude clinique.
• Participants potentiels qui, de l'avis de l'investigateur, pourraient ne pas être en mesure de se conformer à toutes les procédures de l'étude (y compris les problèmes de conformité liés à la faisabilité/logistique).