8-Chloroadenosin in Kombination mit Venetoclax zur Behandlung von Patienten mit rezidivierter/refraktärer akuter myeloischer Leukämie

Einschlusskriterien:

• Dokumentierte Einverständniserklärung des Teilnehmers und/oder gesetzlich bevollmächtigten Vertreters.
• Alter: >= 18 Jahre.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2.
• Lebenserwartung > 3 Monate.
• Patienten mit histologisch bestätigter akuter myeloischer Leukämie (AML) gemäß den Kriterien der Weltgesundheitsorganisation (WHO) mit rezidivierender/refraktärer Erkrankung.

• Die Patienten müssen eines der folgenden Kriterien der Behandlungshistorie aufweisen:

  • AML-Rückfall

    • Mindestens 1 Linie der Salvage-Therapie fehlgeschlagen oder
    • Unbehandelter Rückfall und keine Kandidaten für eine allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (alloHCT)

  • De-novo-AML

    • nach 2 Therapielinien kein vollständiges Ansprechen (CR) erreicht haben oder
    • refraktär gegenüber Erstlinientherapie und nicht für alloHCT geeignet
  • AML, die sich aus einem myelodysplastischen Syndrom (MDS) oder einer myeloproliferativen Erkrankung entwickelt, bei denen hypomethylierende Mittel (HMA) oder Induktionschemotherapie versagt haben
  • Patienten, die nach allo-HCT einen Rückfall erlitten haben, sind geeignet, wenn sie mindestens 3 Monate nach HCT sind, keine aktive Graft-versus-Host-Reaktion (GVHD) haben und keine Immunsuppression mit Ausnahme der Erhaltungsdosis von Steroiden (Prednison 10 mg/Tag oder weniger) haben. .
• Männliche Probanden müssen zustimmen, während der Protokolltherapie mindestens 90 Tage nach der letzten Dosis kein Sperma zu spenden.
• Weiße Blutkörperchen (WBC) = < 25 x 10^9/L vor Beginn der Behandlung mit Venetoclax. Eine Zytoreduktion mit Hydroxyharnstoff vor der Behandlung und/oder während Zyklus 1 kann erforderlich sein.
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) (es sei denn, es liegt Gilbert-Krankheit vor).
• Aspartataminotransferase (AST) = < 2,5 x ULN.
• Alaninaminotransferase (ALT) = < 2,5 x ULN.
• Kreatinin-Clearance von >= 50 ml/min pro 24-Stunden-Urintest oder Cockcroft-Gault-Formel.
• QTc = < 480 ms.
• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP): negativer Schwangerschaftstest im Urin oder Serum. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich.

• Zustimmung von Frauen und Männern im gebärfähigen Alter* zur Anwendung einer wirksamen Methode zur Empfängnisverhütung oder Verzicht auf heterosexuelle Aktivitäten für den Verlauf der Studie über mindestens 6 Monate (Frauen) und 3 Monate (Männer) nach der letzten Dosis der Protokolltherapie.

  • Gebärfähigkeit definiert als nicht chirurgisch sterilisiert (Männer und Frauen) oder seit > 1 Jahr nicht mehr menstruationsfrei (nur Frauen).

Ausschlusskriterien:

• Aktuelle oder geplante Anwendung anderer Prüfsubstanzen, antineoplastischer, biologischer, Chemotherapie oder Strahlentherapie während des Studienbehandlungszeitraums oder innerhalb von 2 Wochen vor Tag 1 der Protokolltherapie, mit der folgenden Ausnahme:

  • Hydroxyharnstoff, der in Zyklus 1 fortgesetzt werden kann.
• Es wird erwartet, dass sie sich innerhalb von 120 Tagen nach der Registrierung einer HCT unterziehen.
• Aktuelle oder geplante Anwendung von Wirkstoffen, die QTc verlängern oder bei denen eine Verlängerung vermutet wird.
• Erhaltene starke oder mäßige CYP3A-Induktoren oder Johanniskraut innerhalb von 7 Tagen vor Tag 1 der Protokolltherapie.
• Innerhalb von 3 Tagen vor Tag 1 der Protokolltherapie starke oder mäßige CYP3A-Inhibitoren erhalten oder Grapefruit, Grapefruitprodukte, Sevilla-Orangen (einschließlich Marmelade mit Sevilla-Orangen) oder Sternfrucht konsumiert.
• P-Glykoprotein (P-gp)-Inhibitoren innerhalb von 7 Tagen vor Tag 1 der Protokolltherapie.
• P-gp-Substrate mit geringem therapeutischen Index innerhalb von 7 Tagen vor Tag 1 der Protokolltherapie.
• Akute Promyelozytenleukämie.
• Aktive Leukämie des Zentralnervensystems (ZNS).
• Aktive Pilzinfektion oder bakterielle Sepsis.
• Herz-Kreislauf-Behinderung der Klasse III/IV gemäß der Klassifikation der New York Heart Association.
• Teilnehmer mit klinisch signifikanter Arrhythmie oder Arrhythmien, die bei medizinischer Behandlung innerhalb von zwei Wochen nach der Registrierung nicht stabil sind. Probanden mit kontrolliertem, asymptomatischem Vorhofflimmern können sich anmelden.
• Vorgeschichte eines akuten kardiovaskulären ischämischen Ereignisses, d. H. Myokardinfarkt oder instabile Angina pectoris innerhalb von 6 Monaten nach der Einschreibung.
• Unerklärliche Synkopen in der Anamnese, signifikante KHK in der Anamnese (erforderte Revaskularisierung durch perkutane Koronarintervention [PCI] oder Koronararterien-Bypass-Operation [CABG]), Kardiomyopathie (Ejektionsfraktion [EF] < 50 %).
• Vorherige Operation oder gastrointestinale Dysfunktion, die die Arzneimittelresorption beeinträchtigen kann (z. B. Magenbypass-Operation, Gastrektomie).
• Kapseln nicht schlucken können, einen partiellen oder Dünndarmverschluss haben oder an einer Magen-Darm-Erkrankung leiden, die zu einem malabsorptiven Syndrom führt (z. Dünndarmresektion mit Malabsorption).
• Aktive Ulkuskrankheit.
• Andere aktive Malignität außer lokalisiertem Hautkrebs, Blasen-, Prostata-, Brust- oder Gebärmutterhalskrebs in situ.
• Nur Frauen: Schwanger oder stillend.
• Jede andere Bedingung, die nach Einschätzung des Prüfarztes aufgrund von Sicherheitsbedenken bei klinischen Studienverfahren gegen die Teilnahme des Patienten an der klinischen Studie sprechen würde.
• Potenzielle Teilnehmer, die nach Meinung des Prüfarztes möglicherweise nicht in der Lage sind, alle Studienverfahren einzuhalten (einschließlich Compliance-Fragen in Bezug auf Durchführbarkeit/Logistik).