8-Chloroadenosine in combinatie met Venetoclax voor de behandeling van patiënten met recidiverende/refractaire acute myeloïde leukemie

Inclusiecriteria:

• Gedocumenteerde geïnformeerde toestemming van de deelnemer en/of wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger.
• Leeftijd: >= 18 jaar.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2.
• Levensverwachting > 3 maanden.
• Patiënten met histologisch bevestigde acute myeloïde leukemie (AML), volgens de criteria van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO), met recidiverende/refractaire ziekte.

• Patiënten moeten een van de volgende behandelgeschiedeniscriteria hebben:

  • Teruggevallen AML

    • Minstens 1 regel bergingstherapie mislukt of
    • Onbehandelde terugval en zijn geen kandidaten voor allogene hematopoietische stamceltransplantatie (alloHCT)

  • De nieuwe AML

    • geen volledige respons (CR) hebben bereikt na 2 therapielijnen of
    • ongevoelig voor eerstelijnstherapie en komt niet in aanmerking voor alloHCT
  • AML die evolueert van myelodysplastisch syndroom (MDS) of myeloproliferatieve stoornis die hypomethylerende middelen (HMA) of inductiechemotherapie hebben gefaald
  • Patiënten met een recidief na allo-HCT komen in aanmerking als ze ten minste 3 maanden na HCT zijn, geen actieve graft-versus-host-ziekte (GVHD) hebben en geen immunosuppressie hebben, behalve de onderhoudsdosis steroïden (prednison 10 mg/dag of minder) .
• Mannelijke proefpersonen moeten ermee instemmen om gedurende ten minste 90 dagen na de laatste dosis geen sperma te doneren tijdens de protocoltherapie.
• Witte bloedcellen (WBC) =< 25 x 10^9/L vóór aanvang van venetoclax. Cytoreductie met hydroxyurea voorafgaand aan de behandeling en/of tijdens cyclus 1 kan nodig zijn.
• Totaal bilirubine =< 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) (tenzij de ziekte van Gilbert heeft).
• Aspartaataminotransferase (AST) =< 2,5 x ULN.
• Alanine-aminotransferase (ALAT) =< 2,5 x ULN.
• Creatinineklaring van >= 50 ml/min per 24 uur urinetest of de Cockcroft-Gault-formule.
• QTc =< 480 ms.
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP): negatieve urine- of serumzwangerschapstest. Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist.

• Instemming van vrouwen en mannen in de vruchtbare leeftijd* om een ​​effectieve anticonceptiemethode te gebruiken of zich te onthouden van heteroseksuele activiteit gedurende het onderzoek tot ten minste 6 maanden (vrouwen) en 3 maanden (mannen) na de laatste dosis protocoltherapie.

  • Vruchtbaarheid gedefinieerd als niet chirurgisch gesteriliseerd zijn (mannen en vrouwen) of langer dan 1 jaar niet menstrueren (alleen vrouwen).

Uitsluitingscriteria:

• Huidig ​​of gepland gebruik van andere onderzoeksgeneesmiddelen, antineoplastische, biologische, chemotherapie- of bestralingstherapie tijdens de studiebehandelingsperiode, of binnen 2 weken voorafgaand aan dag 1 van de protocoltherapie, met de volgende uitzondering:

  • Hydroxyurea die kan worden voortgezet tijdens cyclus 1.
• Zal naar verwachting HCT ondergaan binnen 120 dagen na inschrijving.
• Huidig ​​of gepland gebruik van middelen die QTc verlengen of vermoedelijk verlengen.
• Sterke of matige CYP3A-inductoren of sint-janskruid ontvangen binnen 7 dagen voorafgaand aan dag 1 van protocoltherapie.
• Sterke of matige CYP3A-remmers hebben gekregen, of grapefruit, grapefruitproducten, Sevilla-sinaasappelen (inclusief marmelade met Sevilla-sinaasappelen) of stervrucht hebben gegeten binnen 3 dagen voorafgaand aan dag 1 van de protocoltherapie.
• P-glycoproteïne (P-gp)-remmers binnen 7 dagen voorafgaand aan dag 1 van protocoltherapie.
• Smalle therapeutische index P-gp-substraten binnen 7 dagen voorafgaand aan dag 1 van protocoltherapie.
• Acute promyelocytische leukemie.
• Actieve leukemie van het centrale zenuwstelsel (CZS).
• Actieve schimmelinfectie of bacteriële sepsis.
• Klasse III/IV cardiovasculaire handicap volgens de classificatie van de New York Heart Association.
• Deelnemers met klinisch significante aritmie of aritmieën die niet stabiel zijn op medische behandeling binnen twee weken na inschrijving. Proefpersonen met gecontroleerde, asymptomatische atriale fibrillatie kunnen zich inschrijven.
• Geschiedenis van acute cardiovasculaire ischemische gebeurtenis, d.w.z. myocardinfarct of onstabiele angina pectoris binnen 6 maanden na inschrijving.
• Geschiedenis van onverklaarbare syncope, significante geschiedenis van CAD (revascularisatie vereist door percutane coronaire interventie [PCI] of coronaire bypass-transplantatie [CABG]), cardiomyopathie (ejectiefractie [EF] < 50%).
• Eerdere operatie of gastro-intestinale disfunctie die de absorptie van geneesmiddelen kan beïnvloeden (bijv. maagbypassoperatie, gastrectomie).
• Kan geen capsules slikken, heeft een gedeeltelijke of dunne darmobstructie of heeft een gastro-intestinale aandoening die resulteert in een malabsorptief syndroom (bijv. dunnedarmresectie met malabsorptie).
• Actieve maagzweerziekte.
• Andere actieve maligniteiten behalve gelokaliseerde huidkanker, blaas-, prostaat-, borst- of cervicaal carcinoom in situ.
• Alleen vrouwen: Zwanger of borstvoeding.
• Elke andere aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, een contra-indicatie zou vormen voor deelname van de patiënt aan de klinische studie vanwege veiligheidsoverwegingen met klinische studieprocedures.
• Potentiële deelnemers die, naar de mening van de onderzoeker, mogelijk niet alle onderzoeksprocedures kunnen naleven (inclusief nalevingsproblemen met betrekking tot haalbaarheid/logistiek).