8-kloroadenosin i kombinasjon med Venetoclax for behandling av pasienter med residiverende/refraktær akutt myeloid leukemi

Inklusjonskriterier:

• Dokumentert informert samtykke fra deltaker og/eller juridisk autorisert representant.
• Alder: >= 18 år.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2.
• Forventet levealder > 3 måneder.
• Pasienter med histologisk bekreftet akutt myeloid leukemi (AML), i henhold til Verdens helseorganisasjons (WHO) kriterier, med residiverende/refraktær sykdom.

• Pasienter må ha ett av følgende behandlingshistoriekriterier:

  • Tilbakefallende AML

    • Mislyktes minst 1 linje med bergingsterapi eller
    • Ubehandlet tilbakefall og er ikke kandidater for allogen hematopoetisk stamcelletransplantasjon (alloHCT)

  • De novo AML

    • ikke har oppnådd fullstendig respons (CR) etter 2 behandlingslinjer eller
    • refraktær mot frontlinjebehandling og ikke kvalifisert for alloHCT
  • AML som utvikler seg fra myelodysplastisk syndrom (MDS) eller myeloproliferativ lidelse som har mislyktes med hypometylerende midler (HMA) eller induksjonskjemoterapi
  • Pasienter som har fått tilbakefall etter allo-HCT er kvalifiserte dersom de er minst 3 måneder etter HCT, ikke har aktiv graft versus host sykdom (GVHD) og ikke har immunsuppresjon med unntak av vedlikeholdsdose av steroider (prednison 10 mg/dag eller mindre) .
• Mannlige forsøkspersoner må samtykke i å ikke donere sæd mens de tar protokollbehandling i minst 90 dager etter siste dose.
• Hvite blodlegemer (WBC) =< 25 x 10^9/L før oppstart av venetoklaks. Cytoreduksjon med hydroksyurea før behandling og/eller under syklus 1 kan være nødvendig.
• Total bilirubin =< 1,5 X øvre normalgrense (ULN) (med mindre har Gilberts sykdom).
• Aspartataminotransferase (AST) =< 2,5 x ULN.
• Alaninaminotransferase (ALT) =< 2,5 x ULN.
• Kreatininclearance på >= 50 ml/min per 24 timers urinprøve eller Cockcroft-Gault-formelen.
• QTc =< 480 ms.
• Kvinner i fertil alder (WOCBP): negativ urin- eller serumgraviditetstest. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekreftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være nødvendig.

• Enighet mellom kvinner og menn i fertil alder* om å bruke en effektiv prevensjonsmetode eller avstå fra heteroseksuell aktivitet i løpet av studien gjennom minst 6 måneder (kvinner) og 3 måneder (menn) etter siste dose med protokollbehandling.

  • Fertilitet definert som å ikke være kirurgisk sterilisert (menn og kvinner) eller ikke ha vært fri for menstruasjon i > 1 år (kun kvinner).

Ekskluderingskriterier:

• Nåværende eller planlagt bruk av andre undersøkelsesmidler, antineoplastisk, biologisk, kjemoterapi eller strålebehandling i løpet av studiebehandlingsperioden, eller innen 2 uker før dag 1 av protokollbehandlingen, med følgende unntak:

  • Hydroxyurea som kan fortsettes gjennom syklus 1.
• Forventes å gjennomgå HCT innen 120 dager etter påmelding.
• Nåværende eller planlagt bruk av midler som forlenger eller mistenkes å forlenge QTc.
• Mottok sterke eller moderate CYP3A-induktorer eller johannesurt innen 7 dager før dag 1 av protokollbehandlingen.
• Mottok sterke eller moderate CYP3A-hemmere, eller spiste grapefrukt, grapefruktprodukter, Sevilla-appelsiner (inkludert marmelade som inneholder Sevilla-appelsiner) eller Star fruit innen 3 dager før dag 1 av protokollbehandlingen.
• P-glykoprotein (P-gp)-hemmere innen 7 dager før dag 1 av protokollbehandling.
• Smal terapeutisk indeks P-gp-substrater innen 7 dager før dag 1 av protokollbehandling.
• Akutt promyelocytisk leukemi.
• Aktivt sentralnervesystem (CNS) leukemi.
• Aktiv soppinfeksjon eller bakteriell sepsis.
• Klasse III/IV kardiovaskulær funksjonshemming i henhold til New York Heart Association-klassifiseringen.
• Deltakere med klinisk signifikant arytmi eller arytmier som ikke er stabile på medisinsk behandling innen to uker etter påmelding. Personer med kontrollert, asymptomatisk atrieflimmer kan meldes inn.
• Anamnese med akutt kardiovaskulær iskemisk hendelse, dvs. hjerteinfarkt eller ustabil angina innen 6 måneder etter registrering.
• Anamnese med uforklarlig synkope, betydelige historier om CAD (krever revaskularisering ved perkutan koronar intervensjon [PCI] eller koronar bypassgrafting [CABG]), kardiomyopati (ejeksjonsfraksjon [EF] < 50 %).
• Tidligere kirurgi eller gastrointestinal dysfunksjon som kan påvirke legemiddelabsorpsjonen (f.eks. gastrisk bypass-operasjon, gastrektomi).
• Kan ikke svelge kapsler, har en delvis eller tynn tarmobstruksjon, eller har en gastrointestinal tilstand som resulterer i et malabsorptivt syndrom (f. tynntarmreseksjon med malabsorpsjon).
• Aktiv magesårsykdom.
• Annen aktiv malignitet bortsett fra lokalisert hudkreft, blære-, prostata-, bryst- eller livmorhalskreft in situ.
• Kun kvinner: Gravide eller ammende.
• Enhver annen tilstand som, etter etterforskerens vurdering, kontraindiserer pasientens deltakelse i den kliniske studien på grunn av sikkerhetshensyn med kliniske studieprosedyrer.
• Potensielle deltakere som, etter utrederens oppfatning, kanskje ikke er i stand til å overholde alle studieprosedyrer (inkludert samsvarsspørsmål knyttet til gjennomførbarhet/logistikk).