8-cloroadenosina en combinación con venetoclax para el tratamiento de pacientes con leucemia mieloide aguda en recaída o refractaria

Criterios de inclusión:

• Consentimiento informado documentado del participante y/o representante legalmente autorizado.
• Edad: >= 18 años.
• Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) =< 2.
• Esperanza de vida > 3 meses.
• Pacientes con leucemia mieloide aguda (LMA) confirmada histológicamente, según los criterios de la Organización Mundial de la Salud (OMS), con enfermedad recidivante/refractaria.

• Los pacientes deben tener cualquiera de los siguientes criterios de historial de tratamiento:

  • LMA recidivante

    • Ha fallado al menos 1 línea de terapia de rescate o
    • Recaída no tratada y no son candidatos para trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (aloHCT)

  • LMA de novo

    • no han alcanzado la respuesta completa (RC) después de 2 líneas de terapia o
    • refractario a la terapia de primera línea y no elegible para alloHCT
  • LMA que evoluciona de un síndrome mielodisplásico (SMD) o un trastorno mieloproliferativo en el que han fracasado los agentes hipometilantes (HMA) o la quimioterapia de inducción
  • Los pacientes que han recaído después de un TCH alogénico son elegibles si tienen al menos 3 meses después del TCH, no tienen enfermedad de injerto contra huésped (GVHD) activa y no tienen inmunosupresión excepto para la dosis de mantenimiento de esteroides (prednisona 10 mg/día o menos) .
• Los sujetos masculinos deben aceptar no donar esperma mientras toman la terapia del protocolo durante al menos 90 días después de la última dosis.
• Glóbulos blancos (WBC) = < 25 x 10^9/L antes del inicio de venetoclax. Puede ser necesaria la citorreducción con hidroxiurea antes del tratamiento y/o durante el ciclo 1.
• Bilirrubina total =< 1.5 X límite superior normal (ULN) (a menos que tenga la enfermedad de Gilbert).
• Aspartato aminotransferasa (AST) =< 2,5 x LSN.
• Alanina aminotransferasa (ALT) =< 2,5 x LSN.
• Depuración de creatinina >= 50 ml/min por prueba de orina de 24 horas o fórmula de Cockcroft-Gault.
• QTc =< 480ms.
• Mujeres en edad fértil (WOCBP): prueba de embarazo en orina o suero negativa. Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.

• Acuerdo por parte de mujeres y hombres en edad fértil* para usar un método anticonceptivo eficaz o abstenerse de actividad heterosexual durante el curso del estudio durante al menos 6 meses (mujeres) y 3 meses (hombres) después de la última dosis de la terapia del protocolo.

  • Potencial fértil definido como no esterilizado quirúrgicamente (hombres y mujeres) o no haber estado libre de menstruación durante > 1 año (solo mujeres).

Criterio de exclusión:

• Uso actual o planificado de otros agentes en investigación, antineoplásicos, biológicos, quimioterapia o radioterapia durante el período de tratamiento del estudio, o dentro de las 2 semanas anteriores al día 1 de la terapia del protocolo, con la siguiente excepción:

  • Hidroxiurea que puede continuarse hasta el ciclo 1.
• Se espera que se someta a un HCT dentro de los 120 días posteriores a la inscripción.
• Uso actual o planificado de agentes que prolongan o se sospecha que prolongan el QTc.
• Recibió inductores fuertes o moderados de CYP3A o hierba de San Juan dentro de los 7 días anteriores al día 1 de la terapia del protocolo.
• Recibió inhibidores fuertes o moderados de CYP3A, o consumió toronja, productos de toronja, naranjas de Sevilla (incluida la mermelada que contiene naranjas de Sevilla) o carambola dentro de los 3 días anteriores al día 1 de la terapia del protocolo.
• Inhibidores de la glicoproteína P (P-gp) dentro de los 7 días anteriores al día 1 de la terapia del protocolo.
• Sustratos de P-gp de índice terapéutico estrecho dentro de los 7 días anteriores al día 1 de la terapia del protocolo.
• Leucemia promielocítica aguda.
• Leucemia activa del sistema nervioso central (SNC).
• Infección fúngica activa o sepsis bacteriana.
• Incapacidad cardiovascular clase III/IV según la clasificación de la New York Heart Association.
• Participantes con arritmia clínicamente significativa o arritmias no estables con tratamiento médico dentro de las dos semanas posteriores a la inscripción. Pueden inscribirse sujetos con fibrilación auricular asintomática controlada.
• Antecedentes de evento isquémico cardiovascular agudo, es decir, infarto de miocardio o angina inestable dentro de los 6 meses posteriores a la inscripción.
• Antecedentes de síncope inexplicable, antecedentes significativos de CAD (que requieren revascularización mediante intervención coronaria percutánea [PCI] o injerto de derivación de arteria coronaria [CABG]), miocardiopatía (fracción de eyección [EF] < 50%).
• Cirugía previa o disfunción gastrointestinal que pueda afectar la absorción del fármaco (p. ej., cirugía de derivación gástrica, gastrectomía).
• No puede tragar las cápsulas, tiene una obstrucción parcial o del intestino delgado, o tiene una afección gastrointestinal que provoca un síndrome de malabsorción (p. resección de intestino delgado con malabsorción).
• Enfermedad de úlcera péptica activa.
• Otras neoplasias malignas activas excepto cáncer de piel localizado, vejiga, próstata, mama o carcinoma in situ de cuello uterino.
• Solo mujeres: Embarazadas o amamantando.
• Cualquier otra condición que, a juicio del investigador, contraindique la participación del paciente en el estudio clínico debido a problemas de seguridad con los procedimientos del estudio clínico.
• Posibles participantes que, en opinión del investigador, no puedan cumplir con todos los procedimientos del estudio (incluidos los problemas de cumplimiento relacionados con la factibilidad/logística).