8-Chloroadenosin i kombination med Venetoclax til behandling af patienter med recidiverende/refraktær akut myeloid leukæmi

Inklusionskriterier:

• Dokumenteret informeret samtykke fra deltageren og/eller juridisk autoriseret repræsentant.
• Alder: >= 18 år.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2.
• Forventet levetid > 3 måneder.
• Patienter med histologisk bekræftet akut myeloid leukæmi (AML), ifølge Verdenssundhedsorganisationens (WHO) kriterier, med recidiverende/refraktær sygdom.

• Patienter skal have et af følgende kriterier for behandlingshistorie:

  • Tilbagefaldende AML

    • Mislykkedes mindst 1 linje af redningsterapi eller
    • Ubehandlet tilbagefald og er ikke kandidater til allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation (alloHCT)

  • De nye AML

    • ikke har opnået fuldstændig respons (CR) efter 2 behandlingslinjer eller
    • refraktær over for frontlinjebehandling og ikke berettiget til alloHCT
  • AML, der udvikler sig fra myelodysplastisk syndrom (MDS) eller myeloproliferativ lidelse, som har svigtet hypomethylerende midler (HMA) eller induktionskemoterapi
  • Patienter, der har fået tilbagefald efter allo-HCT, er berettigede, hvis de er mindst 3 måneder efter HCT, ikke har aktiv graft versus host sygdom (GVHD) og er ude af immunsuppression bortset fra vedligeholdelsesdosis af steroider (prednison 10 mg/dag eller mindre) .
• Mandlige forsøgspersoner skal indvillige i ikke at donere sæd, mens de tager protokolbehandling gennem mindst 90 dage efter den sidste dosis.
• Hvide blodlegemer (WBC) =< 25 x 10^9/L før påbegyndelse af venetoclax. Cytoreduktion med hydroxyurinstof før behandling og/eller under cyklus 1 kan være påkrævet.
• Total bilirubin =< 1,5 X øvre normalgrænse (ULN) (medmindre har Gilberts sygdom).
• Aspartataminotransferase (AST) =< 2,5 x ULN.
• Alaninaminotransferase (ALT) =< 2,5 x ULN.
• Kreatininclearance på >= 50 ml/min pr. 24 timers urintest eller Cockcroft-Gault-formlen.
• QTc =< 480 ms.
• Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP): negativ urin- eller serumgraviditetstest. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet.

• Enighed mellem kvinder og mænd i den fødedygtige alder* om at bruge en effektiv præventionsmetode eller afholde sig fra heteroseksuel aktivitet i løbet af undersøgelsen gennem mindst 6 måneder (kvinder) og 3 måneder (mænd) efter den sidste dosis af protokolbehandling.

  • Fertilitet defineret som ikke at være kirurgisk steriliseret (mænd og kvinder) eller ikke har været fri for menstruation i > 1 år (kun kvinder).

Ekskluderingskriterier:

• Aktuel eller planlagt brug af andre forsøgsmidler, antineoplastisk, biologisk, kemoterapi eller strålebehandling i løbet af undersøgelsesbehandlingsperioden eller inden for 2 uger før dag 1 af protokolbehandling, med følgende undtagelse:

  • Hydroxyurea, som kan fortsættes gennem cyklus 1.
• Forventes at gennemgå HCT inden for 120 dage efter tilmelding.
• Aktuel eller planlagt brug af midler, der forlænger eller mistænkes for at forlænge QTc.
• Modtog stærke eller moderate CYP3A-inducere eller perikon inden for 7 dage før dag 1 af protokolbehandling.
• Modtaget stærke eller moderate CYP3A-hæmmere, eller indtaget grapefrugt, grapefrugtprodukter, Sevilla-appelsiner (inklusive marmelade indeholdende Sevilla-appelsiner) eller Starfrugt inden for 3 dage før dag 1 af protokolbehandling.
• P-glycoprotein (P-gp) hæmmere inden for 7 dage før dag 1 af protokolbehandling.
• Snævert terapeutisk indeks P-gp-substrater inden for 7 dage før dag 1 af protokolbehandling.
• Akut promyelocytisk leukæmi.
• Aktiv leukæmi i centralnervesystemet (CNS).
• Aktiv svampeinfektion eller bakteriel sepsis.
• Klasse III/IV kardiovaskulær invaliditet i henhold til New York Heart Association-klassifikationen.
• Deltagere med klinisk signifikant arytmi eller arytmier, der ikke er stabile i medicinsk behandling inden for to uger efter tilmelding. Personer med kontrolleret, asymptomatisk atrieflimren kan tilmeldes.
• Anamnese med akut kardiovaskulær iskæmisk hændelse, dvs. myokardieinfarkt eller ustabil angina inden for 6 måneder efter tilmelding.
• Anamnese med uforklarlig synkope, betydelige historier om CAD (kræver revaskularisering ved perkutan koronar intervention [PCI] eller koronararterie bypass grafting [CABG]), kardiomyopati (ejektionsfraktion [EF] < 50%).
• Tidligere operation eller gastrointestinal dysfunktion, der kan påvirke lægemiddelabsorptionen (f.eks. gastrisk bypass-operation, gastrectomi).
• Ude af stand til at sluge kapsler, har en delvis eller tyndtarmsobstruktion eller har en gastrointestinal tilstand, der resulterer i et malabsorptivt syndrom (f. tyndtarmsresektion med malabsorption).
• Aktiv mavesår sygdom.
• Anden aktiv malignitet bortset fra lokaliseret hudkræft, blære-, prostata-, bryst- eller livmoderhalskræft in situ.
• Kun kvinder: Gravide eller ammende.
• Enhver anden betingelse, der efter investigators vurdering ville kontraindicere patientens deltagelse i den kliniske undersøgelse på grund af sikkerhedsproblemer med kliniske undersøgelsesprocedurer.
• Potentielle deltagere, som efter investigators mening muligvis ikke er i stand til at overholde alle undersøgelsesprocedurer (inklusive compliance-spørgsmål relateret til gennemførlighed/logistik).